dlerick / Getty Images
2015 yılında ilk kez piyasaya sürüldüklerinde, yeni bir anti-kolesterol ilaç sınıfı - PCSK9 inhibitörleri - basında ve hatta kardiyoloji camiasında çok fazla ses getirdi. İlk FDA onaylı PCSK9 inhibitörlerinin - Repatha (evolucumab) ve Praluent (alirocumab) - LDL kolesterolü ("kötü" kolesterol) düşürmede son derece etkili olduğu gösterildi ve birçok uzman bu ilaçların harika bir alternatif olacağı konusunda iyimserdi. statin almakta zorluk çeken veya almayı tercih etmeyen insanlar için.
O zamandan beri (yeni, yüksek oranda lanse edilen ilaçlarda olduğu gibi), bu ilk coşku deneyimle azaldı ve klinisyenler PCSK9 inhibitörleri için daha gerçekçi beklentiler geliştirdiler.
İki büyük klinik çalışma, majör kardiyovasküler olayları azaltmada hem Repatha (evolocumab) hem de Praluent (alirocumab) için kesin faydalar göstermiştir. Fiyatlandırma endişelerine yanıt olarak, ilaç üreticileri de bu ilaçların fiyatlarını düşürdü ve indirim programlarını genişleterek onları daha uygun hale getirdi.
PCSK9 İnhibitörleri Nasıl Çalışır?
PCSK9 inhibitörleri, proprotein konvertaz subtilisin / keksin 9 "(PCSK9) adı verilen bir kolesterol düzenleyici enzime bağlanan ve onu inhibe eden monoklonal antikorlardır. PCSK9 enzimini bozarak, bu ilaç sınıfı dolaşımdaki LDL kolesterol seviyelerini büyük ölçüde azaltabilir. bu:
Karaciğer hücrelerinin yüzeyi, dolaşımdaki LDL partiküllerini (LDL kolesterol içeren) bağlayan ve bunları kandan uzaklaştıran LDL reseptörleri içerir. Hem LDL partikülleri hem de LDL reseptörleri daha sonra LDL partiküllerinin parçalandığı karaciğer hücrelerine taşınır. LDL reseptörleri daha sonra daha fazla LDL partikülünü "yakalayabilecekleri" karaciğer hücrelerinin yüzeyine geri döner.
PCSK9, karaciğer hücrelerinde LDL reseptörlerine de bağlanan düzenleyici bir proteindir. PCSK9 tarafından bağlanan LDL reseptörleri hücre yüzeyine geri dönüştürülmez, bunun yerine hücre içinde parçalanır.
Bu nedenle PCSK9, karaciğerin LDL kolesterolü kan dolaşımından uzaklaştırma yeteneğini sınırlar. Bu yeni ilaçlar, PCSK9'u inhibe ederek, karaciğerin LDL kolesterolü dolaşımdan uzaklaştırma ve LDL kan seviyelerini düşürme kabiliyetini etkili bir şekilde geliştirir.
Yüksek doz statin tedavisine bir PCSK9 inhibitörü eklendiğinde, LDL kolesterol seviyeleri rutin olarak 50 mg / dL'nin altına ve sıklıkla 25 mg / dL'ye veya daha altına sürülür.
PCSK9 İnhibitörleri
PCSK9 düzenleyici protein 2000'lerin başında keşfedildiğinde, bilim adamları bu proteini inhibe etmenin önemli ölçüde azalmış LDL kolesterol seviyeleri ile sonuçlanması gerektiğini hemen anladılar. İlaç şirketleri, PCSK9 inhibitörlerini geliştirmek için anında bir yarışa girdi.
Bu odaklanmış çabanın bu kadar hızlı bir şekilde etkili PCSK9 inhibitörlerinin geliştirilmesine ve onaylanmasına yol açması etkileyici. Mevcut ilaçların ikisi de (Amgen tarafından geliştirilen Repatha ve Sanofi ve Regeneron tarafından geliştirilen Praluent) monoklonal antikorlardır. Bir monoklonal antikorun avantajı, sadece hedef protein (bu durumda PCSK9) üzerinde bir etkiye sahip olacak ve teorik olarak en azından başka hiçbir yerde olmayacak şekilde tasarlanmasıdır.
Mevcut ilaçların her ikisi de subkütan enjeksiyonla (insülin tedavisi gibi) uygulanmalıdır ve ayda bir veya iki kez verilir.
PCSK9 İnhibitörleri ile Klinik Denemeler
Bu yeni ilaçların güvenliğini ve tolere edilebilirliğini değerlendirmek için tasarlanan evolucumab (OSLER denemeleri) ve alirocumab (ODYSSEY denemeleri) ile erken klinik deneyler yapılmıştır.
Bu denemelerde, kolesterol düzeyleri tedavi edilmesinin zor olduğu 4.500'den fazla hasta, bu ilaçlardan birini veya diğerini aldı. Hastalar ya bir statin ilacı ile birlikte bir PCSK9 inhibitörü ya da tek başına bir statin ilacı almak üzere rastgele seçildi. Bunu not ethiçbir hasta sadece PCSK9 inhibitörü ile tedavi edilmemiştir. Tüm çalışma katılımcıları statin aldı.
Tüm bu çalışmalardaki sonuçlar benzerdi - tek başına statin ile tedavi edilen kontrol gruplarına kıyasla bir PCSK9 inhibitörü alan hastalarda LDL kolesterolü yaklaşık% 60 oranında azaldı. Bu erken denemeler, kardiyovasküler sonuçlardaki gelişmeleri ölçmek için özel olarak tasarlanmadı, ancak bir PCSK9 inhibitörü almak üzere randomize edilen kişilerde gözlemlenen sonuçlar umut verici görünüyordu.
2016'nın sonlarında GLAGOV çalışması, evolocumab artı bir statin veya tek başına statin ile tedaviye randomize edilen koroner arter hastalığı (KAH) olan 968 kişide, evolocumab alanların hacimde (ortalama olarak)% 1'lik bir azalma yaşadığını gösterdi. aterosklerotik plaklarından - oldukça olumlu bir sonuç.
Bir PCSK9 inhibitörü üzerindeki klinik sonuçları değerlendirmek için tasarlanan ilk büyük çalışma olan FOURIER denemesi, 2017'nin başlarında yayınlandı. Bu büyük çalışma, 27.000'den fazla KAH hastasını kaydetti ve onları tek başına statin yerine evolocumab artı statin alacak şekilde tekrar randomize etti. Ortalama 22 aylık bir takip süresinden sonra, evolocumab grubundaki klinik sonuçlar istatistiksel açıdan önemli ölçüde iyileşti, ancak sadece mütevazı bir dereceye kadar. Spesifik olarak, kalp krizi riski% 1,5, invazif tıbbi tedaviye ihtiyaç duyma riski% 1,5 ve inme riski% 0,4 azaldı. Ölüm insidansı önemli ölçüde azalmadı. Daha uzun takip süreleri ile klinik faydanın büyüklüğünün artması muhtemel olsa da, durumun kesin olarak belgelenmesi birkaç yıl daha sürecektir.
Kasım 2018'de, ODYSSEY-OUTCOMES denemelerinin sonuçları alirocumab için yayınlandı: araştırmacılar nihayetinde alirocumab alanların plasebo alanlara göre tekrarlayan kardiyovasküler olay riskinin daha düşük olduğunu buldular.
PCSK9 İnhibitörlerinin Yan Etkileri
PCSK9 inhibitörleri ile yapılan klinik çalışmalarda, hastaların çoğunda en azından bazı yan etkiler görülmüştür - esas olarak enjeksiyon bölgesinde deri reaksiyonları, ancak advers reaksiyonlar ayrıca kas ağrısı (statinlerin kas yan etkilerine benzer) ve nörobilişsel sorunları (özellikle amnezi) içermektedir. ve hafıza bozukluğu). İlk çalışmalarda bu ikinci yan etki, bir PCSK9 inhibitörüne randomize edilen hastaların yaklaşık yüzde 1'inde görüldü.
Bilişsel sorunların görülme sıklığı düşük olmakla birlikte, bazı uyarıcı bayrakları gündeme getirdi. FOURIER çalışmasının bir alt çalışmasında, tek başına statin alan kişilere kıyasla, evolocumab artı statin alan kişiler arasında bilişsel işlevde önemli farklılıklar yoktu. Bununla birlikte, hangi ilaçlar kullanılırsa kullanılsın, kolesterol seviyelerini uzun süre çok düşük seviyelere çekmenin bilişsel gerileme riskini artırıp artırmayacağı sorusu kalır. Yine, bu önemli soruyu daha iyi ele almak için daha uzun vadeli takip gereklidir.
Perspektifte PCSK9 İnhibitörleri
PCSK9 inhibitörleri, kolesterolün tedavisinde ve kardiyovasküler riskin azaltılmasında gerçekten büyük bir dönüm noktası olabilir. Bununla birlikte, birçok kardiyolog tarafından ifade edilen tüm coşkuya rağmen, şimdilik işleri doğru perspektifte tutmalıyız.
Birincisi, bu yeni ilaçlarla kardiyovasküler sonuçlar önemli ölçüde iyileşmiş görünürken (nispeten kısa vadeli çalışmalarda), şimdiye kadarki iyileşmenin büyüklüğü çok büyük değildir. Bu ilaçların ne kadar fayda sağladığını ve özellikle sonunda uzun vadeli bir ölüm faydası sağlayıp sağlamayacağını gerçekten görmek için daha uzun vadeli takip gerekli olacaktır.
İkincisi, tüm modern "tasarım ilaçları" (belirli bir moleküler hedef için özel olarak hazırlanmış ilaçlar) gibi, PCSK9 inhibitörleri hala pahalıdır. Bunların kullanımı, en azından ilk yıllarda, neredeyse kesinlikle çok yüksek risk altında olan ve riski statinlerle önemli ölçüde azaltılamayan insanlarla sınırlı olacaktır - örneğin ailesel hiperkolesterolemili kişiler gibi.
Üçüncüsü, bu ilaçlardan statin tedavisinin bir ikamesi olarak bahsedilirken, bugüne kadar yapılan klinik deneylerin bunları kullandığını dikkatlice not etmeliyizek olarakstatinler yerine statinler. Dolayısıyla, bunların uygulanabilir statin ikameleri olup olmadıklarını bize söyleyecek hiçbir klinik veriye sahip değiliz.
Dördüncüsü, şimdiye kadar PCSK9 ilaçlarının güvenlik profili umut verici görünürken, açık sorular var; özellikle, kolesterolü uzun bir süre aşırı düşük seviyelere sürüp sürmediğine ilişkin olarak, özellikle bilişsel işlev açısından, en azından kısmen ters etki yapabilir.
Verywell'den Bir Söz
PCSK9 inhibitörleri, en azından bir statin ilacı ile eşleştirildiğinde, kolesterolü düşürmede çok etkili olan yeni bir kolesterol düşürücü ilaç sınıfıdır. Tedavisi zor kolesterolü olan kişilerde oldukça yararlı oldukları kanıtlanmıştır ve en son klinik denemelerle, klinik sonuçları ne kadar iyi ve ne kadar iyileştirdiklerine dair artık bir belirsizlik yoktur.
.jpg)
.jpg)
