Yetişkinlerde ve Çocuklarda Kanser için Vitrakvi (Larotrectinib)

Vitrakvi (larotrectinib), NTRK füzyon proteinleri olan çocuklarda veya yetişkinlerde gelişmiş katı tümörlerle kullanım için Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) hızlandırılmış onayı almış bir kanser ilacıdır. Birçokları için hem yüksek yanıt oranına hem de uzun süreli faydalara sahip olduğu bulunmuştur. Belirli kanser türleriyle kullanılmak üzere tasarlanmış birçok kanser ilacının aksine, Vitrakvi birçok farklı türde çalışabilir.

SDI Productions / Getty Images

Katı tümörlerin kabaca yüzde 1'i (ancak çocuklarda bazı tümörlerin yüzde 60'ına kadar) nötrofik reseptör kinaz (NTRK) gen füzyonu olarak bilinen genetik bir değişiklik içerir. Larotrectinib, kontrolsüz TRK sinyaline ve tümör büyümesine yol açan NTRK füzyon proteinlerinin etkisini bloke eden seçici bir tropomiyosin reseptör kinaz (TRK) inhibitörüdür. Faydalara ek olarak, yan etkiler diğer birçok kanser tedavisine göre genellikle hafiftir.

Kullanımlar

Vitrakvi, bilinen bir edinilmiş direnç mutasyonu olmaksızın NTRK gen füzyonuna sahip olan, metastatik kanseri veya lokal olarak ilerlemiş kanseri olan (ameliyatın şekli bozucu olabilir) ve tatmin edici alternatif tedavilerin bulunmadığı (veya bu tedavileri takiben kanser ilerlemiştir).

Gen füzyonunun teşhisi, yeni nesil dizilemede yapılabilir (aşağıya bakınız). Vitrakvi'yi kanser için hedeflenmiş bir tedavi yapan, ilaca kimin yanıt verebileceğini belirleyen bu özel genetik "parmak izidir".

Kanser Türleri

Katı tümörlerin ortalama yüzde 1'i NTRK füzyon proteinleri içerirken, füzyon geninin insidansı, infantil fibrosarkom ve tükürük bezi tümörleri gibi bazı nadir tümör türlerinde yüzde 60 veya daha fazla olabilir. Yüzde biri küçük bir sayı gibi görünse de, füzyon geni çok sayıda insanı temsil eden çok çeşitli tümör tiplerinde bulunmuştur.

Onaylanmaya götüren çalışmalarda, larotrectinib ile tedavi edilen (ve kaç kez tedavi edildikleri) kanser türleri, çeşitli farklı tümörleri içeriyordu.

Nasıl kullanılır?

Vitrakvi, kapsül veya oral solüsyon olarak günde iki kez verilir. Yetişkin dozu günde iki kez 100 mg'dır ve bu, bir tümör ilerleyene veya yan etkiler tedaviyi sınırlayana kadar sürdürülür.

Araştırma çalışmaları

Vitrakvi, yetişkinlerde ve çocuklarda belirgin etkinlik gösteren üç klinik çalışmanın bir sonucu olarak onaylandı.

Yayınlanan bir çalışmaNew England Tıp Dergisi55 yetişkin ve 4 aydan 76 yaşına kadar olan çocuklara baktı. Bu çalışmada, yanıt oranı yüzde 75 (bağımsız bir radyoloji incelemesi ile) ve yanıt araştırmacısına göre yüzde 80'dir. Medyan yanıt süresi (kanserlerin yüzde 50'sinin ilerleyeceği ve yüzde 50'sinin hala kontrol edileceği süre) 8.3 aylık takipte ulaşılamadığından, yanıtın ne kadar süreceği henüz bilinmemektedir.

Yanıt derecesi, yüzde 13 tam yanıt, yüzde 62 kısmi yanıt ve yüzde 9 stabil hastalıkla değişiyordu. İnsanların yarısından fazlası bir yıl sonra ilerlemesiz kaldı.

İlaç ilk başladığında, bir yanıtın ortaya çıkmasından önceki medyan süre 1.8 aydı.

Bu tür tepkiler bazılarına önemli gelmese de, bunun kemoterapi gibi geleneksel tedavilerden ne kadar farklı olduğuna dikkat etmek önemlidir. Kemoterapi ile çoğu insanın ilerlemiş kanser vakalarında ilerlemesi yaklaşık 6 ay sürer.

Pediatrik Çalışma

Yayınlanan başka bir çalışmaLancet Onkolojisi1 ay ile 21 yaş arasındaki bebeklerde, çocuklarda ve ergenlerde larotrectinib'in etkinliğine baktılar ve füzyon genine sahip tümörü olan çocuklarda yüzde 90 yanıt oranı buldu.

Bu çocukların hepsi metastatik veya lokal olarak ilerlemiş katı tümöre veya ilerlemiş, nükseden veya şu anda mevcut tedavilere hiç yanıt vermeyen beyin / omurilik tümörlerine sahip olduğu için bu dikkate değerdi.

Tedavi gören ancak füzyon genine sahip olmayan çocukların objektif bir yanıtı olmadı.

Çalışılan çoğu insanda metastatik tümörler varken, çocuklardan ikisinde metastatik olmayan ancak lokal olarak ilerlemiş infantil fibrosarkom vardı ve bu durumda geleneksel tedavi bir uzvun kaybıyla sonuçlanacaktı. Bu çocuklardaki tümörler, tedavi amaçlı olarak uzuvları koruyucu bir ameliyat geçirebilecek kadar küçüldü ve 6 aylık takipten sonra kanserden uzak kaldı.

İlacı ve farklı kanser türleri ve evreleri üzerindeki etkilerini araştıran, Ulusal Kanser Enstitüsü tarafından desteklenen birkaç klinik çalışma bulunmaktadır.

Genler Nasıl Değişir?

Hedefe yönelik tedaviler, bir kanserin büyümek için kullandığı belirli yolları veya reseptörleri hedef alan ilaçlardır. Bu tedaviler kemoterapi ilaçlarından (hızla bölünen hücreleri ortadan kaldırmak için tasarlanmış ilaçlar), spesifik olarak kanseri hedef aldıklarından farklıdır. Bu nedenle, hedefe yönelik tedavilerin genellikle kemoterapiye göre daha az yan etkisi vardır.

Genler

DNA'mız kromozomlardan oluşur ve bu kromozomlarda binlerce gen bulunur. Genler, göz renginden hücrelerin büyümesinde rol oynayan proteinlere kadar her şeyi yaratmak için kullanılan bir "kod" olarak düşünülebilir.

Mutasyonlar

Mutasyonlarda, farklı "harfler" eklenebilir, silinebilir veya yeniden düzenlenebilir, böylece bu kod, bir protein yapmak için yanlış bir mesaj ortaya çıkarır. Füzyon genlerinde, bir genin bir kısmı başka bir genle kaynaşmıştır. Kanserle ilişkili bu genetik değişikliklerin iki türü vardır:

• Kişinin doğduğu anormal genler olan kalıtsal veya germ hattı mutasyonları. Bunlardan bazıları bir kişiyi kanser gelişimine yatkın hale getirebilir. (Bir örnek, meme kanseri ile ilişkili BRCA gen mutasyonlarıdır.)
• çevresel kanserojenlere tepki olarak doğumdan sonra veya sadece hücrelerin normal metabolik süreçleri nedeniyle meydana gelen değişiklikler olan edinilmiş veya somatik mutasyonlar. Proteinleri kodlayan genlerde kanser hücrelerinin büyümesini kontrol eden genetik değişiklikler meydana geldiğinde (sürücü mutasyonlar), bir kanser gelişebilir.

Kanser Genleri

İki tür gendeki mutasyonlar kanserin gelişmesine yol açabilir (ve genellikle her ikisinde de genetik değişiklikler mevcuttur).

Kansere Yol Açan İki Gen Türü

1. Tümör Baskılayıcı Genler
2. Onkogenler

Tümör baskılayıcı genler, hücrelerdeki hasarlı DNA'yı onaran veya onarılamazsa hücreyi ortadan kaldıran proteinleri kodlar. Onarılmadıklarında bu hücreler kanser hücresi haline gelebilir. Tümör baskılayıcı genler genellikle otozomal resesiftir, yani kanser riskinin oluşması için her iki kopyanın da mutasyona uğratılması veya değiştirilmesi gerekir. BRCA genleri, tümör baskılayıcı genlerin örnekleridir.

Onkogenler genellikle otozomal dominanttır ve hücrelerin büyümesi ve bölünmesinde rol oynarlar. Bu genler anormal olduğunda, hiç durmadan bir arabanın hızlandırıcısını aşağı iten (hücre bölünmesini sağlayan) kontrol edici proteinler olarak görselleştirilebilirler.

Aksiyon modu

Pek çok hedefli tedavi, kanser hücrelerinde (daha sonra anormal proteinleri kodlayan) spesifik mutasyonları hedeflerken, Vitrakvi bir nörotrofik reseptör tirozin kinaz (NTRK) gen füzyonundan kaynaklanan proteinleri hedefler.

Tropomiyosin reseptör kinazları (TRK), hücrelerin büyümesinde rol oynayan bir grup sinyal proteinidir. Bu proteinleri yapan genler anormal şekilde başka bir gene kaynaştığında, gen "açılabilir" ve bu da kanserin büyümesine neden olan sinyallerle sonuçlanır.

Larotrectinib, bu anormal sinyalleri engelleyerek kanserin artık büyümesini önleyebilir. Şu anda larotrectinib, üzerinde çalışılan tek seçici TRK inhibitörüdür.

Hassas Tıp

Vitrakvi (larotrectinib) gibi ilaçlar, hassas tıp denen şeyin önemli bir bileşenidir. Hassas tıp, kanseri teşhis etmek ve tedavi etmek için bir kişinin tümörü hakkında belirli bilgilere (yukarıda tartışılan genetik değişiklikler gibi) bakan bir yaklaşımdır. Bu, tek başına hücre tipine bağlı olarak kanserleri tedavi etmeye yönelik "herkese uyan tek beden" yaklaşımının tersidir.

Hassas tıptan yararlanabilecek kanserli kişilerin sayısı tümör türüne göre değişir, ancak tüm hassas tıp tedavilerinin (larotrectinib dahil) şu anda genel olarak insanların yüzde 40 ila yüzde 50'sinde işe yarayabileceği tahmin ediliyor.

Hassas ilaç tedavisi seçenekleri genellikle tümör tipine göre değerlendirilir, ancak şimdi bu değişiyor. Keytruda (pembrolizumab) kanser türlerinde kullanılan ilk hassas ilaç tedavisiydi ve şimdi larotrectinib ikinci sırada.

Moleküler Profilleme

Kanserli bir kişinin hassas tıptan yararlanıp yararlanamayacağını bilmek için, yalnızca kanserin türü veya alt türünün değil, aynı zamanda mevcut olan altta yatan moleküler ve genetik değişikliklerin de farkında olmak önemlidir. Örneğin, akciğer kanserlerinin moleküler testi (gen profili) artık hastalık teşhisi konan kişilerin çoğunluğu için (küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olan herkes) önerilmektedir.

Yeni nesil sıralama

Spesifik kanserler için spesifik gen mutasyonları için testler yapılabilirken, NTRK füzyon geni gibi tümörlerde genetik değişikliklerin saptanması, yeni nesil sekanslama gerektirir. Bu test çok daha kapsamlıdır ve mevcut ilaçlar tarafından hedeflenebilecek mutasyonları, gen amplifikasyonu ve füzyonları (TRK füzyonları gibi) arar.

NTRK füzyon geni 1980'lerde bulundu, ancak bilim adamları bu genin farklı kanserlerde varlığını test edebilecekleri yeni nesil dizileme bulunana kadar değildi.

NTRK füzyon geni gibi değişiklikler, birçok farklı kanser türünde bulunabilecekleri anlamına gelen "tümör agnostik" olarak adlandırılır.

Yan etkiler

Kanser tedavisinin yan etkileri, özellikle kemoterapi ile ilgili olanlar olmak üzere birçok kişi tarafından iyi bilinmektedir. Neyse ki, larotrectinib ile ilgili yan etkiler nispeten azdı ve hafifti. Yan etkiler 1'den 5'e kadar derecelendirilir ve 5 en kötüsüdür. Çalışmalarda, hastaların yüzde 93'ünde derece 1 veya 2 olarak sınıflandırılan yan etkiler vardı, yüzde 5'inin derece 3 semptomları vardı ve hiçbir derece 4 veya 5 etki kaydedilmedi.

Daha da önemlisi, tek bir kişinin yan etkiler nedeniyle ilaçları bırakması gerekmemesi ve bu nedenle sadece yüzde 13'ünün dozda bir düşüşe ihtiyaç duymasıdır. Bu insanlar için doz azaltıldığında bile, ilaç daha az etkili değildi.

En yaygın yan etkiler şunları içerir:

• Anemi (yüzde 17 ila 22)
• Karaciğer fonksiyon testlerinde artış (yüzde 22 ila 44)
• Kilo alımı (yüzde 4)
• Düşük beyaz kan hücresi sayısı (yüzde 21)

Bazı hastalarda, aşırı mide bulantısı ve ejeksiyon fraksiyonundaki azalmanın, denemeyi takip eden 28 gün boyunca yaşanan ek yan etkiler olduğu bulundu.

Edinilmiş Direnç

Direnç, çoğu kanserin hedefe yönelik tedavi gibi tedaviler sırasında ilerlemesinin nedenidir ve incelenen insanların yüzde 11'i hastalığın ilerlemesine yol açan direnç geliştirdi.

Direncin çoğunlukla NTRK'yı değiştiren edinilmiş mutasyonlardan kaynaklandığı düşünülmektedir ve umarız (diğer birkaç hedefli tedavide gördüğümüz gibi), dirençle karşılaşanlar için bu kategorideki ikinci ve üçüncü nesil ilaçlar geliştirilecektir.

Maliyet

Daha yeni onaylanmış kanser ilaçları gibi larotrectinibin maliyeti oldukça yüksektir. Bu ilacı fiyatlandırmak zordur, çünkü buna benzer başka hiçbir çağdaş ilaç mevcut değildir.

Sigortanızın hangi tedavileri kapsadığını görmek için sağlık uzmanınıza danışmanız önemlidir.

Verywell'den Bir Söz

Vitrakvi (larotrectinib), çok çeşitli insan popülasyonunun ihtiyaçlarını karşılamak için birçok farklı kanser türü için çalışabilmesi açısından benzersizdir. Ayrıca, bebek fibrosarkomu gibi bazı nadir tümör türleri için daha önce görülmemiş bir etkinlik sağladığı görülmektedir.

Hassas tıp, doktorların kanserleri sadece mikroskop altında görülen hücrelere değil, tümörlerdeki moleküler farklılıklara göre tedavi etmelerine olanak tanır. Son olarak, yeni kanser ilaçlarının araştırılması ve geliştirilmesinin ne kadar sürdüğü konusunda hayal kırıklığına uğramış olanlar için larotrectinib, çığır açan atama ve hızlandırılmış onay yoluyla fayda sağlayabilecek kişilere hızla ulaşan bir ilacın prototipidir.