Metastatik Meme Kanserinde PIK3CA Mutasyonları

PIK3CA gen mutasyonları, bazı meme kanserlerinde (ve diğer kanserlerde) bulunan ve tümörlerin büyümesini teşvik ettiği görülen genetik değişikliklerdir. Bu gen tarafından üretilen protein olan PIK3 (fosfoinositid 3-kinaz), metastatik meme kanserinin büyümesini durdurma umuduyla kapsamlı bir şekilde çalışılan bir sinyal yolunun bir parçasıdır. PIK3CA gen mutasyonları meme kanserinde yaygındır, tümörlerin yaklaşık% 30 ila% 40'ında görülür ve en yaygın olarak östrojen reseptörü pozitif meme kanserinde bulunur.

Mutasyon, kanserin gelişmesinde, ilerlemesinde ve HER2 pozitif meme kanseri olan kişilerde HER2 hedefli tedaviler ve kemoterapi dahil bazı tedavilere dirençte önemli görünmektedir. Geçmişte mutasyonun daha kötü prognozla ilişkili olduğu düşünülürken, en azından teşhisi takip eden ilk on yılda hormon reseptörü pozitif meme kanserlerinde daha iyi bir prognoza işaret edebilir.

2019'da Piqray (alpelisib) ilacı, PIK3CA mutasyonu için pozitif test yapan hormon reseptörü pozitif metastatik meme kanseri olan menopoz sonrası kadınlar ve erkekler için onaylandı. Bu ortamda kullanıldığında, Piqray ve Faslodex (fulvestrant) kombinasyonu, hormon terapisinde ilerleme kaydetmiş kişilerde ilerlemesiz sağkalımı neredeyse ikiye katladı.

PIK3 Mutasyonları

Kanser hücrelerindeki genetik değişiklikleri (genomik değişiklikler) anlamak, yalnızca araştırmacıların kanserlerin nasıl büyüyüp yayılabileceğini daha iyi anlamalarına yardımcı olmakla kalmaz, aynı zamanda tümörlerin büyümesini kontrol edebilecek ilaçlar için hedefler sağlayabilir.

Normal bir hücredeki bir dizi mutasyon veya diğer genetik değişiklikler, kontrolsüz büyüyen bir hücreye yol açtığında kanser hücreleri ortaya çıkar. Kanserde tüm mutasyonlar önemli değildir.

PIK3 mutasyonları, genetik değişimin ürettiği proteinlerinsürücühücrenin büyümesi.

Kanser hücrelerindeki genetik değişiklikler, bir hücrenin ölümden (apoptoz) kurtulmasına, metabolizmasını değiştirmesine ve serbest kalma ve vücudun diğer bölümlerine seyahat etme (metastaz yapma) yeteneğini geliştirmesine yardımcı olabilir.

Kanser büyümesinde yer alan bazı sinyal yollarına aşina olanlar için PIK3CA, hücre büyümesinde bir dizi farklı süreçte yer alan bir yol olan P13K / AKT / mTOR yolundadır.

PIK3CA Mutasyonları ile İlişkili Durumlar ve Kanserler

Genetik test ile artık biryatkınlıkkansere neden olan gen mutasyonları hakkında konuşmakbüyümeçok kafa karıştırıcı olabilir. Bu mutasyonları iki kategoriye ayırarak bunu anlamak daha kolaydır:

• Germline (kalıtsal) mutasyonlar: Germline mutasyonları, gebe kaldıkları andan itibaren (kalıtsal) var olan ve vücuttaki her hücrede bulunan genetik değişikliklerdir. Bu mutasyonlar kanser riskini artırabilir ancak genellikle kanser tedavisinde hedeflenmez. BRCA mutasyonları, germ hattı mutasyonlarının bir örneğidir. Germ hattı mutasyonlarının çoğu (BRCA genlerindekiler gibi), tümör baskılayıcı genlerde, hasarlı DNA'yı (örneğin çevresel toksinlerden) onarmak veya tamir edilemeyen hücreleri ortadan kaldırmak için işlev gören proteinleri kodlayan genlerde meydana gelir. Kanser hücrelerine dönüşür.
• Somatik (edinilmiş) mutasyonlar: PIK3CA mutasyonları gibi mutasyonlar somatik mutasyonlar olarak kabul edilir ve bir hücrenin kanser hücresi olma sürecinde edinilir. Sadece kanserden etkilenen doku veya organda bulunurlar, vücudun diğer hücrelerinde bulunmazlar. Kalıtsal kabul edilmezler ve anne veya babadan çocuğa geçemezler. Bu mutasyonları hedefleyen ilaçlar (hedefe yönelik tedaviler) mevcut olduğunda, mutasyonlar "hedeflenebilir" (tedavi edilebilir) mutasyonlar veya genetik değişiklikler olarak adlandırılır.

Pek çok meme kanserinde rol oynamanın yanı sıra, PIK3CA mutasyonları bir düzine başka kanserde, özellikle rahim kanseri, mesane kanseri, kolon kanseri ve baş ve boyun kanserlerinde kaydedilmiştir.

Erken gelişimde (embriyonik gelişim) somatik PIK3CA mutasyonları ortaya çıktığında, dokuların aşırı büyümesi ile karakterize bir dizi nadir bozukluğa yol açabilir. Mutasyonun zamanlaması, aşırı büyüme bozukluğunun türünü etkiler; hafif veya şiddetli olabilen ve genişlemiş bir parmaktan genişlemiş bir bacağa, büyük kan damarlarının muazzam genişlemesine kadar değişen bozukluklar.

Şaşırtıcı bir şekilde, bu aşırı büyüme bozukluğu olan kişilerde kanser görülme sıklığı artmaz. Seboreik keratozlar gibi bazı iyi huylu cilt koşullarında da PIK3CA mutasyonları kaydedilmiştir.

Tarih

PIK3CA geni tarafından kodlanan enzim, fosfoinositid 3-kinaz (P13K) ilk olarak 1988'de hücre büyümesinde bir sinyal dönüştürücü olarak keşfedildi ve ilk olarak 2004'te katı kanserlerde bulundu. O zamandan beri, P13K / AKT sinyallemesinin hiperaktivasyonu olmuştur. bazı kanserlerde yaygın bir "itici" genetik değişiklik olduğu kaydedildi.

Metastatik meme kanserinin tedavisi için P13K'yı hedefleyen bir dizi farklı ilaç üzerinde çalışılırken, yakın zamana kadar bu enzimin belirli bir alt birimini (alfa alt birimi) hedefleyen bir ilacın, metastatik olan bazı kişilerde etkili olduğu görülmemiştir. göğüs kanseri, ancak makul toksisite ile.

İlaç Piqray (alpelisib) Mayıs 2019'da menopoz sonrası kadınlar ve endokrin tedavide ilerlemiş metastatik meme kanseri olan erkekler için onaylandı.

Meme Kanserinde PIK3CA Mutasyonlarının Rolü

Göğüs kanserinde PIK3CA mutasyonlarını tartışırken, bu mutasyonun diğer genetik değişikliklerle (HER2 gibi) bir arada bulunabileceğine dikkat etmek önemlidir.

PIK3CA mutasyonlarının meme kanserinde rol oynadığı düşünülen yollardan birkaçı şunları içerir:

• Göğüs kanserinin gelişimi: PIK3CA mutasyonlarının onkogenezde veya ilk etapta kanser gelişimi sürecinde önemli bir rol oynadığı görülmektedir. Bu, evre 0 meme kanserinde veya DCIS'de (in situ duktal karsinom) PIK3CA mutasyonlarının yüksek bir frekansı olduğu gerçeğiyle desteklenmektedir.
• Hücre ölümünden kaçınma: PIK3CA mutasyonlarının, meme kanseri hücresinin programlanmış hücre ölümünden (apoptoz) kaçma yeteneği ile ilişkili olduğu düşünülmektedir.
• Yayılma yeteneği: PIK3CA mutasyonları (üretilen proteinler) kanser hücrelerinin serbest kalma ve diğer bölgelere göç etme (metastaz) yeteneğini artırabilir.
• Tedavi direnci: PIK3CA mutasyonları, meme kanseri için hormonal tedavilere direnç (endokrin direnç), hedeflenen tedavilere direnç (özellikle HER2 hedefli tedaviler) ve bazı kemoterapi ilaçlarına direnç ile ilişkili olabilir.

Yaygınlık ve Sıcak Noktalar

Genel olarak meme kanserinde PIK3CA mutasyonlarının prevalansı birkaç çalışmada tahmin edilmiştir. Bir 2018 çalışmasında, mutasyon doku biyopsilerinin% 34.1 ila% 41.1'inde ve sıvı biyopsilerin yüzde 27.5 ila 43.3'ünde tespit edilmiştir.Bununla birlikte, bir meme tümörünün PIK3CA mutasyonu taşıma şansı, reseptör durumuna göre değişir. kanser.

Mutasyonların kabaca% 80'i gen üzerindeki üç "sıcak noktada" meydana gelir: H1047R, E545K ve E542K.

Erken Evre Meme Kanserinde Özellikler

2018'de yayınlanan bir incelemeye göre, erken evre meme kanserinde PIK3CA mutasyonları ile ilişkili bazı özellikler vardır.Klinik Onkoloji Dergisi.

• Reseptör durumu: PIK3CA mutasyonları, östrojen reseptörü pozitif (ER +) olan tümörlerde ve daha az yaygın olarak HER2 pozitif (HER +) tümörlerde görülür. Bu çalışmada PIK3CA mutasyonları ER + / HER2- tümörlerinin% 37'sinde, HER2 + tümörlerinin% 22'sinde ve ER- / HER2- tümörlerinin% 18'inde bulunmuştur.
• Teşhis yaşı: PIK3CA mutasyonu barındıran tümörlere sahip kişilerin yaşı biraz daha yaşlıdır (61 yaşına karşılık 58.4 yaş).
• Tümör derecesi: PIK3CA mutasyonu barındıran meme tümörleri, mutasyonu olmayanlara göre daha az agresif olma (daha düşük tümör derecesine sahip olma) eğilimindedir.
• Tümör boyutu: PIK3CA mutasyonlarına sahip tümörler, mutasyon olmayanlara göre daha küçük boyutta teşhis edilme eğilimindedir.
• Prognoz: PIK3CA mutasyonlarını barındıran meme kanseri olan kişilerin, takibin ilk yıllarında, özellikle teşhisten sonraki ilk beş yıl içinde daha iyi hastalıksız sağkalım oranlarına sahip olduğu tespit edilirken, bu genel sağkalım oranı için doğru değildi. Başka bir deyişle, PIK3CA mutasyonları tanıdan sonra erken dönemde daha iyi bir prognozla ilişkili görünmektedir (özellikle kinaz alanı H1047R'de), ancak en azından mevcut verilerle uzun vadeli prognoz üzerinde önemli bir etkiye sahip gibi görünmemektedir. meme kanseri ile. Bu, nüksün zamanlamasıyla ilgili olabilir ve artık PIK3CA mutasyonu için pozitif metastatik meme kanseri olan kişilerin tedavisi için ilaç mevcut olduğu için değişebilir.
• Nüksün zamanlaması (erken veya geç): PIK3CA mutasyonları, östrojen reseptörü pozitif meme kanseri olan kişilerde daha yaygındır ve artık geç meme kanseri nüksünün (hatta bazen birkaç on yıl sonra) bu durumda daha yaygın olduğu bilinmektedir. Son kanıtlar, hormon pozitif meme kanserlerinin, teşhisten beş ila on yıl sonra, ilk beş yıla göre aslında nüksetme (geri gelme) olasılığının daha yüksek olduğunu göstermektedir. PIK3CA mutasyonlarını barındıran meme tümörlerine sahip kişilerde nükssüz sağkalım, tanıdan tanıdan sonraki beş yıla kadar geçen sürede mutasyon olmayanlara göre daha iyidir ve tanıdan sonraki beş yıldan on yıla kadar olan dönemde biraz daha iyidir, ancak on yıl sonra prognoz etkilenmez.

PIK3CA Mutasyonlarının Meme Kanseri Tedavilerine Etkisi

PIK3CA mutasyonları, kullanılan reseptör durumuna ve kullanılan tedavi türüne bağlı olarak meme kanseri tedavilerine hem daha iyi hem de daha kötü yanıtla ilişkilendirilmiştir.

HER2 Pozitif Meme Kanseri

2014 yılında yapılan bir araştırma, PIK3CA mutasyonuna sahip HER2 pozitif meme kanserlerinin (çalışmadaki kanserlerin% 21,4'ü), neoadjuvan kemoterapi (ameliyattan önce verilen kemoterapi) artı HER2 hedefli tedavilerin bir kombinasyonu ile tedavi edildiğinde tam bir patolojik yanıt alma olasılığının daha düşük olduğunu bulmuştur. Kemoterapi, Taxol (paclitaxel) gibi bir taksan ve Adriamycin (doksorubicin) gibi bir antrasiklinin bir kombinasyonuydu.

Bu, hem Herceptin (trastuzumab) hem de Tykerb (lapatinib) olmak üzere iki HER2 hedefli tedavi ilacı ile tedavi edilen kişilerde bile doğruydu. Bununla birlikte, hastalıksız ve genel sağkalım, mutasyona sahip olan ve olmayanlarda benzerdi.

Sonraki birkaç çalışma, özellikle HER2 pozitif ve östrojen reseptörü pozitif tümörü olan kişilerde benzer sonuçlar buldu.

Metastatik Östrojen Reseptörü-Pozitif Meme Kanseri

Bir 2019 çalışması, H1047R alanında PIK3CA mutasyonu olan tümörü olan metastatik ER + meme kanseri olan kişilerin Afinitor (everolimus) ilacına daha duyarlı olduğunu (daha iyi yanıt verdi) buldu. Afinitor, mTOR inhibitörü olarak sınıflandırılan bir ilaçtır. .

Özellikle mutasyonu hedefleyen tedavi artık mevcuttur.

Test yapmak

Bir PIK3CA mutasyonu testi, bir doku numunesi (bir biyopsi) veya bir kan numunesi (sıvı biyopsi) üzerinde yapılabilir. Sıvı biyopsi daha az invaziftir, ancak test negatifse, mutasyonu aramak için bir doku biyopsisi önerilir.

PIK3CA mutasyonlu metastatik meme kanseri (MBC) olan kişiler için Piqray onayının yanı sıra, eşlik eden bir tanı testi Therascreen onaylandı. Piqray'e kimin yanıt verebileceğini belirlemeye ek olarak, testler erken evre meme kanseri ile prognozu tahmin etmeye ve diğer tedavilere yanıtı tahmin etmeye yardımcı olabilir.

PIK3CA Mutasyonlu MBC için Piqray (Alpelisib)

Yakın zamana kadar, ilaçlar P13K'yi hedef alan metastatik meme kanserinin tedavisi için değerlendiriliyordu. Ne yazık ki, bu tedavilerin toksisitesi (enzimin tüm alt birimlerini hedefleyen) yararı sınırladı.

Piqray (alpelisib) ilacı, 2019'da meme kanseri için onaylanan ilk P13K inhibitörüdür. Önceki ilaçların aksine, Piqray yalnızca, genellikle aktive olan tek alt birim olan α alt birimini (bir P13Kα alt birimine özgü inhibitör) hedefler.

New England Journal of Medicine'de yayınlanan 2019 faz 3 klinik denemesinde (SOLAR-1), Piqray ve Faslodex (fulvestrant) kombinasyonu, metastatik meme kanseri pozitif olan PIK3CA mutasyonları için 5,7'den pozitif olan kişilerin progresyonsuz hayatta kalma oranını neredeyse iki katına çıkardı. aydan 11.0 aya kadar.

Piqray artık menopoz sonrası kadınlar ve tamoksifen veya aromataz inhibitörü gibi endokrin (hormon) terapisinde ilerleme gösteren östrojen reseptörü pozitif metastatik meme kanseri olan erkekler için onaylanmıştır. En yaygın yan etkiler arasında yüksek kan şekeri (hiperglisemi), döküntü ve ishal bulunur.

Verywell'den Bir Söz

Büyümeyi tetikleyen bir göğüs tümöründe bulunan mutasyonların belirlenmesi, bu kanserlerin davranışını, tedavilere olası tepkiyi ve insanların metastatik meme kanserinde ilerlemesiz sağkalımı iyileştirdiği bulunan bir ilaca uygun olup olmadığını tahmin etmeye yardımcı olabilir. Erken evre meme kanserinin tedavisinde birçok ilerleme kaydedilmiş olsa da, metastatik meme kanseri, medyan hayatta kalma oranı sadece üç yıl ile tedavi edilmesi güç olmaya devam etmektedir. İleri evre kanserlerin tedavisindeki bu tür gelişmeleri görmek cesaret vericidir ve hayatta kalma oranlarının iyileştirilmesi için gereklidir.