Kansere Yatkın Aileler: Li-Fraumeni Sendromu

Li-Fraumeni sendromu veya LFS, bireyleri çeşitli farklı kanserlere yatkın hale getiren genetik bir durumdur. LFS'li insanlar genellikle bu kanserleri genel popülasyonun tipik olandan daha erken yaşlarda geliştirirler. Ayrıca, LFS'de ikinci veya sonraki kanser riski daha büyük olabilir.

Sendrom ilk olarak, yaşamın erken dönemlerinde çok çeşitli farklı kanserler, özellikle sarkomlar geliştiren birkaç ailede fark edildi. Ek olarak, aile üyelerinin ömür boyu birden fazla yeni ve farklı kanser geliştirme olasılığı daha yüksek görünüyordu. Frederick Li ve Joseph Fraumeni Jr, bu bulguları ilk kez 1969'da rapor eden doktorlardı ve bu, LFS'nin adını bu şekilde aldı.

Neden Daha Yüksek Kanser Riski?

Li-Fraumeni sendromlu kişilerin kanser riski daha yüksektir, çünkü onlar, adı verilen önemli bir gende germ hattı mutasyonu olarak bilinen şeyi miras almışlardır.TP53.

Bir germ hattı mutasyonu, etkilenen bireyin ebeveynlerinin germ hattında meydana gelen genetik bir değişikliktir - yani, başlangıçta yumurtalıklardaki veya testislerdeki hücrelerde yumurta ve spermi meydana getiren bir mutasyon meydana gelir. Bu hücrelerdeki mutasyonlar, yumurta ve sperm bir zigot oluşturmak için buluştuğunda, gebe kalma anında doğrudan yavruya geçebilen tek mutasyon türüdür. Bu nedenle, germ hattı mutasyonları, yeni yavrunun vücudundaki her hücreyi etkileyecektir; aksine, somatik mutasyonlar bireyin bir yerinde bir noktada gelişirsonraGebe kalma, ya da çok, çok daha sonra ve vücuttaki değişken sayıda hücreyi etkiler.

LFS'li ailelerdeki temel germ hattı mutasyonları,TP53gen. Kanser araştırmaları dünyasında,TP53 gen o kadar kritiktir ki, "genomun koruyucusu" olarak adlandırılır.

TP53 bir tümör baskılayıcı gen, yani bir hücreyi kansere giden yolda bir adımdan koruyan bir gendir. Bu gen, amaçlandığı gibi çalışmayacak şekilde mutasyona uğradığında veya işlevi büyük ölçüde azaldığında, hücre genellikle diğer genetik değişikliklerle birlikte kansere ilerleyebilir. İçin test ediliyorTP53 germ hattı mutasyonları ilk olarak 1990 yılında, p53 ile LFS arasındaki bağlantı doğrulandığında geliştirilmiştir. O zamandan beri, yaklaşık 250 mutasyonTP53 gen tespit edildi.

Başka bir gende, hCHK2'deki bir mutasyon da LFS ile ilişkilendirilmiştir; ancak önemi belirsizdir. HCHK2 geni, DNA hasarına yanıt olarak aktive olan bir tümör baskılayıcı gendir. Sadece az sayıda aile bu mutasyonu taşır ve etkilenenlerde TP53 mutasyonlarına sahip olanlarla benzer bir malignite aralığı vardır.

Risk Ne Kadar Yüksek?

Genel olarak, LFS'li bir kişinin 40 yaşında kansere yakalanma şansı% 50 ve 60 yaşında ise% 90'a varan bir şansa sahip olduğu tahmin edilmektedir. LFS'niz varsa, bireysel riskiniz kısmen bağlıdır. erkek mi kadın mı olduğunuza göre, kadınlar genellikle erkeklerden daha yüksek risk taşıyor.

50 yaşında LFS'li erkek ve kadınlarda yaşam boyu kanser riskine bakarsanız, kansere yakalanma riski şu şekilde azalır: Kadınlar için% 93 ve erkekler için% 68. Kansere yakalanırlarsa, kadınlar bu kanseri daha erken yaşta geliştirme eğilimindedir: erkeklerde ortalama 29 yaşında, 40 yaşında.

Mai ve meslektaşlarının yaptığı araştırmaya göre, kadınlarda daha yüksek risk, esas olarak erken başlangıçlı meme kanserinden kaynaklanıyor. Bu araştırmacılar ayrıca, test sonucu pozitif çıkan kadınlar arasındaTP53mutasyonlar, meme kanseri açık farkla en yaygın maligniteydi. Kümülatif meme kanseri insidansı, 60 yaşına göre yaklaşık% 85 idi. Aynı çalışmada, meme kanseri riski bir kadının 20'li yaşlarında önemli ölçüde arttı ve bu da, 20 yaşında başlayan meme kanseri taramasının LFS'li kadınlarda iyi bir uygulama olduğunu doğruladı.

Bu risk seviyesiTP53mutasyonlar, BRCA1 ve BRCA2'de germ hattı mutasyonları olan kadınlarda görülenlerle karşılaştırılabilir - BRCA1 / 2 mutasyonlarının genetik testi ve önleyici mastektomiler (Angelina Jolie gibi ünlüler tarafından) hakkında medyada yapılan haberlerle öne çıkan genler.

Temel Kanserler Neleri İçerir?

Herhangi bir kanser herhangi bir kişide herhangi bir zamanda gelişebilir. Bununla birlikte, LFS'li kişilerin erken kanser teşhisine sahip oldukları ve aşağıdakiler dahil çeşitli "temel" kanser türleri için yaşam boyu yüksek risk taşıdıkları bilinmektedir:

• Osteosarkom - kemiklerde başlayan en yaygın kanser türü
• Yumuşak doku sarkomları - yağ, kas, sinirler, lifli dokular, kan damarları veya derin deri dokuları gibi belirli dokulardan gelişen bir kanser türü
• Erken başlangıçlı meme kanseri
• BEYİn tümörü
• Lösemi - kan oluşturan hücrelerin kanseri
• Adrenal kortikal karsinom - adrenal bezlerin dış tabakası olan adrenal korteks kanseri (adrenal bezler böbreklerin üstünde yer alır ve çeşitli hormonal işlevlerde önemli bir rol oynar)

Kleihues tarafından 1997 yılında yapılan bir çalışmada, LFS'de en sık tespit edilen sarkom, vakaların% 12.6'sına karşılık gelen osteosarkomdu ve bunu beyin tümörleri (% 12) ve yumuşak doku sarkomları (% 11.6) izledi. Yumuşak doku sarkomları arasında en sık saptanan rabdomiyosarkomlardı. Bildirilen diğer, daha az sıklıkta görülen sarkomlar arasında fibrosarkomlar (artık gerçek bir antite olarak kabul edilmeyen), atipik fibroksantomlar, leiomyosarkomlar, orbital lipozarkomlar, iğsi hücreli sarkomlar ve farklılaşmamış pleomorfik sarkomlar bulunur. Hematolojik neoplazmalar veya kan kanserleri (akut lenfoblastik lösemi ve Hodgkin lenfoma gibi) ve adrenokortikal karsinomlar sırasıyla% 4,2 ve% 3,6 sıklıkta meydana geldi.

LFS'ye özgü genetik mutasyonlara sahip daha fazla aile tanımlandıkça, çok daha fazla kanser bulaşmıştır.

LFS kanser spektrumu, melanom, akciğer, gastrointestinal sistem, tiroid, yumurtalık ve diğer kanserleri içerecek şekilde genişlemiştir.

Geleneksel değerlendirmelere göre, yumuşak doku sarkomu ve beyin kanseri gelişme riski çocuklukta en yüksek görünürken, osteosarkom riski ergenlik döneminde en yüksek olabilir ve kadın meme kanseri riski 20 yaş civarında önemli ölçüde artar ve daha yaşlılara doğru devam eder. yetişkinlik. Bununla birlikte, kansere yatkın genleri test etme uygulamaları gelişmekte olduğundan, bu istatistikler değişebilir.

Li-Fraumeni Sendromu Nasıl Tanımlanır?

Bu sendrom için farklı kriterler ve tanımlar vardır. Bazıları diğerlerinden daha kapsayıcıdır. Klasik LFS, 45 yaşından önce bir sarkom teşhisi gerektirdiğinden, en kısıtlayıcı tanımdır; Chompret kriterleri gibi sonraki tanımlar, tümör tipleri ve tanıdaki yaşlarla ilgili gelişen bilimsel bilgileri katlamaya çalışır.

Klasik LFS kriterleri:

• 45 yaşından önce size bir sarkom (kas / iskelet / eklem / yağ kökenli hücreleri içeren bir kanser türü) teşhisi konulursa ve
• 45 yaşından önce herhangi bir kanser teşhisi konulmuş birinci dereceden bir akraba (ebeveyn, kardeş veya çocuk) olması ve
• 45 yaşından önce herhangi bir kanser teşhisi konan veya herhangi bir yaşta sarkom teşhisi konan başka bir birinci veya ikinci derece akrabanız (teyze, amcalar ve daha fazlasını içerir).

Li-Fraumeni benzeri (LFL) kriterler:

• LFL kriterleri, diğer kanser türlerini ve 45 yaşından sonra teşhis edilen bazı akrabaları içerecek şekilde daha geniş bir ağ oluşturmuştur ve kullanımda olan iki farklı tanım vardır:
• Huş ağacı tanımı: 45 yaşından önce teşhis edilmiş herhangi bir çocukluk kanseri veya sarkom, beyin tümörü veya adrenokortikal karsinom teşhisi konulur ve birinci veya ikinci derece akrabanız tipik bir Li-Fraumeni kanseri (sarkom, meme kanseri, beyin tümörü, adrenokortikal karsinom veya lösemi) herhangi bir yaşta ve 60 yaşından önce herhangi bir kanserle birinci veya ikinci derece akrabanız varsa.
• Yılan balığı tanımı: Her yaşta Li-Fraumeni ile ilişkili maligniteleri (sarkom, meme kanseri, beyin tümörü, lösemi, adrenokortikal tümör, melanom, prostat kanseri, pankreas kanseri) olan iki birinci veya ikinci derece akrabanız var.

Chompret kriterleri:

• 46 yaşından önce Li-Fraumeni tümör spektrumuna (yumuşak doku sarkomu, osteosarkom, premenopozal meme kanseri, beyin tümörü, adrenokortikal karsinom, lösemi veya bronkoalveolar akciğer kanseri) ait bir tümörünüz var ve en az bir birinci veya ikinci hastanız var. 56 yaşından önce Li-Fraumeni tümörlü (meme kanseri hariç) veya birden fazla tümörü olan derece akraba veya
• İkisi Li-Fraumeni tümör spektrumuna ait olan ve ilki 46 yaşından önce meydana gelen birden fazla tümörünüz var (birden fazla meme tümörü hariç) veya
• Aile geçmişinizden bağımsız olarak adrenokortikal karsinom veya koroid pleksus tümörü teşhisi konulur.

LFS by Schneider ve meslektaşlarının incelemesine göre, klinik olarak teşhis konulan kişilerin en az% 70'ininTP53tümör baskılayıcı gen.

Kanser Yönetimi

LFS'li bir birey kanser geliştirirse, ikinci bir meme kanseri riskini azaltmak ve radyasyon tedavisinden kaçınmak için lumpektomi yerine mastektominin önerildiği meme kanseri haricinde rutin kanser tedavisi önerilir.

LFS'li olanların, ikincil radyasyona bağlı habislik riskini sınırlandırmak için mümkün olduğunda radyasyon tedavisinden kaçınmaları tavsiye edilir. Bununla birlikte, radyasyonun belirli bir maligniteden hayatta kalma şansını iyileştirmek için tıbbi olarak gerekli olduğu düşünüldüğünde, tedavi eden hekim ve hastanın takdirine bağlı olarak kullanılabilir.

Tarama ve Gözetim

FLS'li ailelerin nasıl taranması ve bakılması gerektiği konusunda bir fikir birliği oluşturmaları için uzmanlar için artan bir çağrı var. Ne yazık ki bilim hızla gelişirken, tüm alanlarda henüz böyle bir fikir birliği yoktur.

Zararlıların sıklığıTP53 genel popülasyondaki mutasyonlar bilinmemektedir ve FLS'nin gerçek sıklığı bilinmemektedir. Tahminler 5.000'de 1 ile 20.000'de 1 arasında değişir. Daha fazla aile yaşadıkçaTP53test edildiğinde, LFS'nin gerçek yaygınlığı daha net hale gelebilir.

Meme Kanseri Riskinin Ele Alınması

Amerika Birleşik Devletleri'nde, Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı (NCCN) kılavuzları, 20-29 yaşları arasında FLS'si olan ve 30-75 yaş arası yıllık MRI ve mamografi hastaları için yıllık meme MRI'sı önermektedir. Avustralya'da ulusal kılavuzlar iki taraflı mastektominin önerilmesi gerektiğini önermektedir; aksi takdirde, 20 ila 50 yıl arasında yıllık meme MRG önerilir. Schon ve meslektaşları, risk azaltıcı bilateral mastektomi veya meme taraması seçeneğinin, kansersiz kadınlarda mutasyona uğramış kadınlarda dikkate alınması gerektiğini önermektedir.TP53 gen.

NCCN Önerileri

Meme kanseri riskinin ikinci on yıldan sonra önemli ölçüde arttığı bulgusuna dayanarak, öneriler bilateral mastektominin 20 yaşından itibaren düşünülmesini içermektedir. Yıllık meme kanseri riski 40-45 yaş civarında zirve yapar ve ardından bilateral mastektomi olacak şekilde azalır. 60 yaş üstü kadınlara fayda sağlama olasılığı daha düşük.

• Periyodik, tutarlı kendi kendine meme muayenesi ile 18 yaşından itibaren meme bilinci.
• 20 yaşından itibaren her 6-12 ayda bir klinik meme muayenesi
• 20-29 yaş, kontrastlı yıllık meme MRG taraması
• 30-75 yaş, Tomosentez göz önünde bulundurularak kontrastlı ve mamogramlı yıllık meme MRG taraması
• Yaş> 75, yönetim bireysel olarak düşünülmelidir.
• A sahip kadınlar içinTP53meme kanseri tedavisi gören ve iki taraflı mastektomi yapılmamış mutasyon, yıllık meme MRG ve mamogram ile taramaya yukarıda tarif edildiği gibi devam edilmelidir.
• Risk azaltıcı mastektomi seçeneği tartışıldığında, korunma derecesi, yaşa özgü kanser riskinin derecesi, yeniden yapılandırma seçenekleri ve diğer kanserlerin rekabet eden riskleri ile ilgili tavsiye verilmelidir. Risk azaltıcı mastektomi geçirmenin psikososyal, sosyal ve yaşam kalitesi yönleri bu tür tartışmalara dahil edilmelidir.

Diğer Kanser Risklerini Ele Alma

NCCN Önerileri

• Her 6-12 ayda bir kanserden sağ kurtulanlarda nadir kanserler ve ikinci maligniteler için yüksek şüpheli nörolojik muayene dahil kapsamlı fizik muayene.
• Ailede bilinen en erken kolon kanserinden (hangisi önce gelirse) 25 yaşında veya 5 yıl önce başlayarak her 2-5 yılda bir kolonoskopi ve üst endoskopi.
• 18 yaşından itibaren yıllık dermatolojik muayene.
• Yıllık tüm vücut MRG
• Yıllık beyin MRG, tüm vücut MRG'nin bir parçası olarak veya ayrı bir muayene olarak yapılabilir.

Diğer Tarama ve Gözetim Formları

15 kişiden üçünde tümör tespit eden LFS'li yetişkinlerde pozitron emisyon tomografisi (FDG-PET) / BT taramalarının pilot denemesi yapıldı. Bu PET-CT taramaları, belirli tümörleri bulmak için harika olmasına rağmen, her yapıldıklarında radyasyona maruz kalmayı da arttırır, bu nedenle bu tarama yöntemi durduruldu ve yetişkinler için tüm vücut MRG'ye kaydırıldı.TP53zararlı varyantlar.

Birkaç araştırma grubu, hızlı tüm vücut MRI, beyin MR, abdominal ultrason muayenesi ve adrenal kortikal fonksiyonun laboratuar testlerini içeren yoğun bir tarama programı kullanmaya başladı. Bu tür bir sürveyans programı, herhangi bir semptom ortaya çıkmadan önce tümörleri tespit ederek LFS'li kişilerin hayatta kalmasını iyileştirebilir, ancak bu tür bir rejimin LFS'li yetişkinlerde ve çocuklarda işe yaradığını göstermek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

LFS'li bireylere kanser sürveyansına yönelik tutumları sorulmuştur ve çoğu, tümörleri erken bir aşamada tespit etmek için sürveyansın değerine inanmaktadır. Ayrıca, düzenli bir gözetim programına katılımla ilişkili bir kontrol ve güvenlik duygusu da bildirdiler.

Çocukları TP53 Mutasyonları için Test Etmek

Çocukları ve ergenleri LFS'nin ayırt edici mutasyonları açısından test etmek mümkündür, ancak kanıtlanmış sürveyans veya önleme stratejilerinin olmaması ve damgalama ve ayrımcılık ile ilgili endişeler de dahil olmak üzere, bunu yapmanın potansiyel riskleri, faydaları ve sınırlamaları hakkında sorular gündeme getirilmiştir.

18 yaşından küçük bireylerin,TP53 patojenik varyantlar, hem test öncesi hem de son test bilgileri ve danışmanlık sağlayan bir program dahilinde yapılabilir.