HIV için Fonksiyonel Tedavi Nedir?

Çoğu insan HIV için bir tedavi hakkında konuştuğunda, genellikle virüsün tüm izlerini vücuttan çıkaracak bir ilaç veya aşı hayal ederler (sterilize edici bir tedavi olarak adlandırılır). Bununla birlikte, bilim adamları HIV'in dokulara ve hücrelere nasıl sızdığını daha iyi anladıkça, sterilize edici bir tedaviyi elde etmenin daha zor olduğu düşünülmekle kalmaz, aynı zamanda bazıları için, en azından öngörülebilir bir gelecek için pek olası değildir.

Yanıt olarak, mevcut araştırmaların çoğu, HIV için işlevsel bir tedaviye odaklanmıştır. Virüsü ortadan kaldırmak yerine, işlevsel bir tedavi, viral aktiviteyi vücuda herhangi bir zarar veremeyecek seviyelere bastırmayı ve bunu devam eden ilaç kullanımı olmadan yapmayı amaçlayacaktır.

İşlevsel bir tedavi, özünde, elit kontrolörlerin - hastalık ilerlemesi yaşamayan HIV'li kişilerin - semptomatik hastalık geliştirmesini önleyen mekanizmaları çoğaltmayı amaçlamaktadır.

Çoğu bilim insanı, işlevsel bir tedavinin, virüsü yalnızca gömülü olduğu dokulardan ve hücrelerden çıkarmak için değil, aynı zamanda bağışıklık sistemini enfeksiyonla daha iyi savaşması ve kontrol etmesi için teşvik etmek için çok yönlü bir yaklaşım gerektireceğine inanıyor.

Fonksiyonel bir tedavi virüsü ortadan kaldırmaz, bunun yerine vücudun daha fazla tedaviye ihtiyaç duymadan HIV'in çoğalmasını durdurmasını sağlar.

Hedefler ve Zorluklar

İşlevsel bir tedavinin nasıl işe yarayacağına dair bir fikir birliği yoktur ve tam olarak gerçekleştirilmeden önce bilimde doldurulması gereken muazzam boşluklar vardır. Bununla birlikte, bilim adamlarının aktif olarak takip ettikleri birkaç yaklaşım ve henüz üstesinden gelemedikleri temel zorluklar var.

İmmünolojik Kontrol

Uzun süreli ilerlemeyen olarak da bilinen elit kontrolörler, HIV ile yaşayan insanların% 1'inden azını oluşturur. Virüsü antiretroviral ilaçlar olmadan kontrol altında tutmayı başaran yerleşik bağışıklık mekanizmalarına sahiptirler.Hatta bazıları virüsle 30 yıldan fazla bir süredir hastalık ilerlemesi belirtisi göstermeden yaşıyor.

Bu etkiye katkıda bulunan birçok mekanizma vardır, ancak özellikle ilgi çekici olan biri, geniş ölçüde nötralize edici antikorlar (bNaB'ler) adı verilen benzersiz bir protein grubunu içerir. Bu, tek bir viral popülasyonda bulunan çok sayıda HIV varyantını nötralize edebilen nadir bir antikor türüdür.

İncelenen antikorlar arasında, 2010'ların başlarında birkaç seçkin kontrolörde tanımlanan ve HIV varyantlarının% 90'ından fazlasını kendi başlarına nötralize ettiği kanıtlanmış olan VRC01, VRC02 ve VRC03 bulunmaktadır.

Bilim adamları, bağışıklık sistemini bunları ve diğer bNaB'leri üretmeye teşvik etmenin yollarını araştırırken, şimdiye kadar sonuçlar yetersiz kaldı. Elit olmayan ilerlemecilerde, bireysel bir bNaB'yi uyarma girişimleri, tipik olarak, bağışıklık sisteminin homeostazı (yerleşik bir denge durumu) geri yüklemek için antikor üretimini "yeniden başlatacağı" çelişkili bir yanıtla karşılanır.

Bu engel aşılana kadar, bilim adamları, seçkin kontrolörlere verilen doğal savunmaları taklit etmek için zorlanacaklar.

Viral Rezervuarlar

Bazı bilim adamları işlevsel bir tedavinin yalnızca dolaşımdaki virüsleri baskılayarak elde edilebileceğine inanırken, diğerleri şüphelidir. Bunun nedeni, HIV'in, enfeksiyondan hemen sonra viral rezervuar adı verilen vücuttaki hücrelere ve dokulara hızla yerleşmesidir. Orada, bağışıklık tespitinden gizlenmiş gizli bir durumda kalır.

Antiretroviral tedavi gören bir kişi aniden tedaviyi durdurursa, bu rezervuarlar aniden yeni virüsleri aktive edebilir ve dolaşıma salabilir ve bu da viral bir geri tepmeye neden olabilir.

Virüs, hücre ve dokular içinde bir provirüs olarak gizlendiğinden ve konakçı ile birlikte sessizce çoğaldığından, bNaB'ler onları nötralizasyon için aktif olarak hedefleyemez. Sadece bu rezervuarlardan salındıkları zaman bNaB'ler (veya başka bir ajan) harekete geçebilir.

Pek çok bilim adamı, işlevsel bir tedavi sağlamak için bir tür "tekme öldürme" (a.k.a. "şok öldürme") stratejisinin gerekli olduğunu iddia ediyor. Bu, rezervuarları temizlemek için gecikmeyi tersine çeviren ilaçların kullanıldığı, ardından başka bir ajanın (veya ajanların) viral kontrolü sağladığı ve yeni rezervuarların kurulmasını önlediği bir stratejidir.

Bilim adamları rezervuarların, Almanya'da yaşayan bir Amerikalının deneysel bir kök hücre nakli geçirdikten sonra tamamen viral temizlenme yaşadığı Berlin Patient vakasına dayanarak temizlenebileceğini biliyorlar. Öyle olsa bile, prosedür uygulanabilir bir seçenek olamayacak kadar riskli kabul edilir.

Bazı kanserleri tedavi etmek için kullanılan histon deasetilaz (HDAC) inhibitörleri de dahil olmak üzere birçok ajan viral rezervuarları aktive etmede umut vaat ediyor. Bugüne kadar verilen yanıt minimum düzeyde olsa da, farklı ilaç kombinasyonlarının bu erken sonuçları onaylaması umulmaktadır.

Bağışıklık Bitkinliği

Bilim adamlarının üstesinden gelmesi gereken bir başka mekanizma da bağışıklık yorgunluğudur. Bu, HIV'in ilerlemesine katkıda bulunan bir fenomendir; burada bağışıklık sistemi, virüse giderek "kör" hale gelir.

Bağışıklık sisteminin sürekli tetikte kaldığı kronik bağışıklık aktivasyonunun bu sorunun nedeni olduğuna inanılıyor. Bu gerçekleştiğinde, bağışıklık sistemi - kronik aktivasyonun anormal olduğunu fark ederek - programlanmış ölüm-1 (PD-1) adı verilen bir protein ile karşılık verecektir. Bu, vücudun bağışıklık tepkisini azaltmak ve aşırı aktivasyonu önlemek için kullandığı proteindir.

BNaB'ler veya diğer ajanlar dolaşımdaki HIV'i nötralize etme potansiyeline sahip olsalar bile, immün yorgunluk tersine çevrilmedikçe bunu daha az yapabilirler.

Bağışıklık yorgunluğunu tersine çevirme potansiyeli gösteren birkaç ajan vardır. Bunlar, şu anda bağışıklık sistemini belirli kanserlerle daha iyi savaşmak üzere uyarmak için kullanılan kimerik antijen reseptörü (CAR) T-hücresi tedavisini içerir.

Fonksiyonel Çözüm Cevabı İyileştirir mi?

HIV'e karşı doğal bir savunmaya sahip gibi görünse de, seçkin kontrolörlerin bile karşılaştığı zorluklar vardır. Virüs bağışıklık sistemi tarafından doğal olarak bastırılsa bile, hala orada aktif olarak düşük düzeyde iltihaplanma yaratmaktadır.

Çalışmalar, zamanla bunun ateroskleroz ve hipertrofik kardiyomiyopati (kalp kasının kalınlaşması) dahil olmak üzere kalp hastalıklarının erken başlangıcını tetikleyebileceğini göstermiştir.

Diğer çalışmalar, seçkin kontrolörlerin elit kontrolör olmayan meslektaşları kadar hastaneye yatırıldığını ve tamamen baskılayıcı antiretroviral tedavi gören insanlara göre kalp hastalıkları yaşama olasılığının daha yüksek olduğunu göstermiştir.

Sonuç olarak, pek çok araştırmacı antiretroviral tedavinin seçkin kontrolörlerde kullanılmasını onaylamaktadır - HIV ile ilgili hastalıkları önlemek için değil, HIV ile ilgili olmayanları önlemek için.

HIV ile ilgili olmayan hastalıkların - yani kardiyovasküler hastalıklar, kanserler ve karaciğer hastalığının - günümüzde HIV'li insanlarda önde gelen ölüm nedenleri olduğu düşünüldüğünde, elit kontrolü taklit etmenin nihai amaç olup olmadığı sorgulanıyor.

Bilim adamları bu ve diğer soruları daha iyi yanıtlayana kadar, yapılacak en iyi şey, sadece yaşam beklentisini normale yakın seviyelere çıkarmakla kalmayıp, aynı zamanda şiddetli HIV ile ilişkili ve olmayan vakaların görülme sıklığını azaltan antiretroviral ilaçlara bağlı kalmaktır. -HIV ile ilgili hastalıklar% 61 oranında.

.