ATO veya trisenoks olarak da bilinen arsenik trioksit, akut promiyelositik lösemi veya APL olarak bilinen bir akut miyeloid lösemi alt tipi için bir antikanser tedavisidir. Bu lösemi alt tipi, akut miyeloid löseminin “M3 alt tipi” olarak da adlandırılır.
Düşük ila orta riskli APL'si olan yeni teşhis edilmiş hastaların tedavisinde ATO kullanan sonuçlar çok olumlu olmuştur. Bu başarılar ayrıca, metastatik kolon kanseri ve beyin tümörü, glioblastoma multiforme gibi lösemi dışı maligniteler de dahil olmak üzere APL dışındaki birçok kanserde ATO'nun potansiyel kullanımını araştıran bilimsel araştırmaları teşvik etti.
ATO genellikle akut promiyelositik löseminin tedavisinde kullanılan bir retinoid ajan olan all-trans retinoik asit (ATRA) ile birleştirilir. Retinoid bileşikler, hücresel yaşam döngüleri üzerinde önemli etkilere sahip olmak için hücreler üzerindeki reseptörleri bağlayabilir. ATRA artı ATO kombinasyonunun, yeni teşhis edilmiş akut promiyelositik lösemili (APL) standart riskli hastaların tedavisinde ATRA artı kemoterapiden üstün olduğu gösterilmiştir.
Ariel Skelley / Getty Images
ATO Nasıl Çalışır?
ATO'nun etki mekanizması tam olarak anlaşılmamıştır.
İnsan promiyelositik lösemi hücrelerinin laboratuar çalışmalarında, ATO hücrelerin görünümünde değişikliklere ve DNA'da kırılmalara neden oldu - her ikisi de apoptoz veya programlanmış hücre ölümü olarak bilinen bir sürecin göstergesidir.
ATO ayrıca Pro-Myelocytic Lösemi / Retinoik Asit Reseptör-alfa (PML / RAR alfa) adı verilen bu promiyelositik hücreler tarafından yapılan füzyon proteinine de zarar verir. Füzyon proteinleri, orijinal olarak ayrı proteinler için kodlanmış iki veya daha fazla genin birleştirilmesiyle oluşturulan proteinlerdir.
APL için ATO
ATO, belirli akut promiyelositik lösemi veya APL vakalarının tedavisinde aşağıdaki şekilde kullanılmak üzere onaylanmıştır:
- Yeni teşhis edilmiş düşük ila orta riskli APL, burada ATO, all-trans-retinoik asit veya ATRA ile kombinasyon halinde kullanılır.
- Nüksetmiş / refrakter APL, önceki tedavileri retinoid ve kemoterapi içeren kişilerde, kanser hücrelerinde belirli genetik değişikliklerin varlığında - t (15; 17) translokasyon ve / veya pro-miyelositik lösemi / retinoik asit varlığında -reseptör-alfa (PML / RAR-alfa) geni.
Başvuru sırasında veya APL'nin ilk değerlendirmesi ve teşhisi sırasında kişinin beyaz kan hücresi (WBC) sayısı, genellikle aşağıdaki kategorilerin kullanıldığı bu APL risk gruplarını oluşturmak için kullanılır:
- Düşük veya orta riskli APL = İlk WBC sayımı ≤10.000 / microL;
- Yüksek riskli APL = İlk WBC sayısı> 10.000 / mikroL.
17 yaşına kadar olan çocuklarda ATO'nun güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir. 5 yaşın altındaki çocuklar için veri yoktur ve daha büyük çocuklarda veriler sınırlıdır: bir analizde, 18 yaşın altındaki yedi hasta (aralık 5 ila 16 yaş), önerilen 0.15 mg / kg / gün ve beş hasta tam bir yanıt elde etti.
Diğer AML alt tiplerinin ATO'ya yanıt oranları incelenmemiştir. ATO ile ilgili çalışmalar devam etmektedir ve ileride kanser tedavisinde bu ajan için çeşitli ek uygulamalar olabilir.
İndüksiyon Tedavisi olarak ATO + ATRA
APL tedavisi, diğer AML tiplerinden farklıdır. İndüksiyon olarak bilinen tedavinin ilk adımı remisyon sağlamayı amaçlar ve anormal APL hücrelerini, promiyelositleri, daha normal hücrelere büyümeye zorlamayı içerir.
All-trans-retinoik asit veya ATRA, kötü huylu promiyelositleri nötrofillere dönüşmeye zorladığı için genellikle indüksiyon için kullanılan kemoterapi dışı bir ilaçtır. A vitamini ile ilgili bir bileşiktir.Ancak ATRA tek başına remisyonu indükleme işini yapmak için genellikle yeterli değildir - yani tek başına ATRA ile remisyonlar kısa ömürlü olma eğilimindedir ve sadece birkaç ay sürer. .
Bu nedenle ATRA, APL'li kişilerde remisyona neden olmak için genellikle diğer ajanlarla birleştirilir. Antrasiklin bazlı kemoterapi ile birlikte ATRA, en kapsamlı klinik deneyimin ve en büyük miktarda verinin bulunduğu standart tedavidir.
Bununla birlikte, standart antrasiklin bazlı kemo yerine ATO'nun (mevcut olduğu yerlerde) ATRA ile kullanılması oldukça ilgi çekicidir. Başlangıçta bu, antrasiklin bazlı kemoterapiyi tolere edemeyen insanlar için bir seçenek olarak görülüyordu. Bununla birlikte, son klinik araştırma verileri, ATRA + ATO kombinasyonunun, ATRA ile kemoterapiyi birleştiren standart rejimlerden daha iyi olmasa da, doğru hasta tiplerinde aynı derecede iyi sonuçlar üretebileceğini göstermektedir.
ATRA + ATO verilerinin çoğu, insanların düşük riskli APL ve orta riskli APL'ye sahip olduğu çalışmalardan gelmektedir; Yüksek riskli APL'li hastalarda ATRA + ATO'nun ATRA + kemo ile nasıl karşılaştırılabileceği hakkında daha az bilgi vardır.
Konsolidasyon Tedavileri
Diğer AML tiplerinde olduğu gibi, APL'li hastalar, başlangıç indüksiyon rejimleri tamamlandıktan çok sonra ek tedavi almaya devam ederler ve bu sonraki tedavi konsolidasyon tedavisi olarak bilinir.
Kullanılan spesifik ilaç rejimleri kısmen hangi tedavilerin indüksiyon tedavisi olarak verildiğine bağlıdır. Konsolidasyon tedavilerinin örnekleri şöyledir:
- Birkaç döngü için Antrasiklin + ATRA (farklı sikluslarda farklı antrasiklinler kullanılabilir)
- En az 2 siklus için antrasiklin + sitarabin
- Yaklaşık 75 gün boyunca 2 döngü için ATO, ardından 2 döngü için ATRA + antrasiklin
- Birkaç döngü için ATRA plus ATO
Bakım Tedavileri
APL'li bazı hastalar için konsolidasyonu en az bir yıl süreyle ATRA ile idame tedavisi izleyebilir. Bazen düşük dozlarda kemo ilaçları olan 6-merkaptopürin (6-MP) ve metotreksat da verilir.
Diğer Hastalık Bölgeleri için ATO - Ön Araştırma
APL tedavisinde ATO ile elde edilen başarılar, diğer malignitelerin tedavisinde ATO'nun potansiyel rollerine bilimsel ilgiyi artırmıştır.
Pek çok durumda, araştırma çok başlangıç niteliğindedir, bazen “test tüpleri ve hayvan çalışmaları” ile sınırlıdır, ancak ATO'nun bu kadar çeşitli farklı hastalık bölgelerinde ve ortamlarında keşfediliyor olması başlı başına dikkate değerdir.
Bu farklı araştırma yönlerinin bir örneği aşağıdadır.
Kolon Kanserinden Akciğer Metastazları
Evlat edinen T hücre tedavisi, bağışıklık sisteminin kanser ve diğer hastalıklarla savaşmasına yardımcı olmak için kullanılan bir tedavidir. Başarılı bir bağışıklık sistemi tepkisi olasılığını en üst düzeye çıkarmak için hastadan T hücreleri toplanır ve laboratuvarda büyütülür ve ardından kanserle savaşmak için hastaya geri konur.
Wang ve meslektaşları tarafından yayınlanan bir hayvan çalışmasındaOncotargetSitotoksik T hücreleri ile kombine edilmiş ATO, kolon kanserinin akciğer metastaz modelinde sinerjistik bir etkiye ve uzun süreli hayatta kalma süresine sahipti. Wang ve araştırmacılar, evlat edinen T hücre tedavisindeki başarıların genellikle düzenleyici T hücrelerinin azalmasına atfedildiğini ve ATO'nun bu hücreleri tüketerek olumlu etkilere sahip olabileceğini belirtti.
Karaciğer Kanserinden Akciğer Metastazları
ATO'nun APL'deki başarısı göz önüne alındığında, araştırmacılar ATO'nun karaciğer kanserinde benzer bir etkiye sahip olup olmayacağını merak ettiler. Lu ve meslektaşlarının bir raporuna göre, ATO infüzyonlarının karaciğer kanserinde tümör büyümesini engellediği gösterilmiştir.
Ek olarak, ATO'nun karaciğer kanserinden akciğer metastazlarının tedavisinde ilgili kanser ağrısı ile birlikte etkili bir ilaç olduğu bildirilmektedir.Lu ve meslektaşları, çalışmaların ATO'nun RhoC adlı bir proteini inhibe ederek karaciğer kanseri hücrelerinin istilasını ve metastazını inhibe edebileceğini ve RhoC ve "kuzen molekülü" ezrin'in ATO'nun anti-tümör fonksiyonunda rol oynayabileceğini gösterdiğini belirtti. .
Bu nedenle, metastatik karaciğer kanseri hücrelerinin ATO tarafından inhibe edilme mekanizmasını incelemeyi amaçladılar. ATO tedavisinden önce ve sonra ezrin ekspresyon modellerini gözlem penceresi olarak kullandılar ve ATO tedavisinin karaciğer kanserinde ezrin ekspresyonunu önemli ölçüde azaltabildiğini buldular.
Glioblastoma multiforme
Glioblastoma multiforme veya GBM, hızlı büyüyen, agresif bir beyin tümörüdür. Bu, Ted Kennedy’in hayatını alan ve Senatör John McCain’in 2017’de teşhis edildiği kanser türüdür.
Arsenik trioksitin klinik olarak güvenli bir dozda (1-2 μM) GBM dahil çok çeşitli katı tümörlerin büyümesini inhibe ettiği ancak gerilemediği bildirilmiştir. Yoshimura ve meslektaşları, düşük konsantrasyonda (2 μM) arsenik trioksitin, GBM hücrelerinin farklılaşmasına neden olabileceğini ve ayrıca fare çalışmalarında kombinasyon halinde kullanıldığında diğer antikanser tedavilerinin etkisini artırabileceğini belirtti ve umut, bunun yeni fırsatları temsil edebileceğidir. gelecekteki GBM tedavileri için.
Osteosarkom
Osteosarkom, yaygın bir kemik kanseridir ve tedavi oranları son 25 ila 30 yıl içinde fazla hareket etmemiştir.
Otofaji adı verilen bir süreç, hücrelerinizin lizozomlarının, protein kümelerini ve zarar görmüş organelleri parçalayıp ortadan kaldırması anlamına gelir - esasen hücrenin sitoplazmasını temiz tutmak için çöpü dışarı çıkarır.
Otofaji modülasyonu, osteosarkom için potansiyel bir terapötik strateji olarak kabul edilmiştir ve önceki çalışma, ATO'nun önemli anti-karsinojenik aktivite sergilediğini göstermiştir.
Wu ve meslektaşları yakın zamanda ATO'nun deneysel insan osteosarkom hücrelerinde (hücre hattı MG-63) otofaji aktivitesini artırdığını gösterdi. İlginç bir şekilde, otofajinin engellenmesi (ilaç veya genetik mühendisliği kullanarak)azaldıATO'nun neden olduğu hücre ölümü, ATO'nun MG-63 hücrelerinde otofajik hücre ölümünü tetiklediğini düşündürmektedir.
Wu ve meslektaşları şu sonuca varmıştır: “Birlikte ele alındığında, bu veriler ATO'nun ROS-TFEB yolu aracılığıyla aracılık edilen aşırı otofajiyi indükleyerek osteosarkom hücre ölümünü indüklediğini göstermektedir. Bu çalışma, osteosarkomda ATO tedavisi için yeni bir anti-tümör mekanizması sağlar. "
Verywell'den Bir Söz
Son otuz yılda, APL son derece ölümcül bir hastalıktan, iyileştirilebilir bir hastalığa dönüştü. ATRA, kemoterapi ve son zamanlarda ATO ile tedavi stratejilerinin bu ilerlemelerde etkili olduğu düşünülmektedir.
Bu ilerlemelerle, yine de bir miktar “kararsız bölge” var. ATO'nun daha uzun süreli güvenliği ve etkinliği burada düşünülebilir, ancak şimdiye kadar bildirilen ATO + ATRA ile ilgili uzun vadeli veriler olumlu olmuştur. Başka bir huzursuz alan, ATRA / ATO çağında tercih edilen bakım tedavileri olabilir.
.jpg)
