Geber86 / E + / Getty Images
COVID-19'a neden olan yeni koronavirüsün (SARS-CoV-2) ilk ortaya çıkışından çok kısa bir süre sonra, bilim adamları enfeksiyonun yayılmasını önlemek ve pandemiyi sona erdirmek için aşılar geliştirmeye başladılar. Bu çok büyük bir görevdi, çünkü başlangıçta virüs hakkında çok az şey biliniyordu ve ilk başta bir aşının mümkün olup olmayacağı bile net değildi.
O zamandan beri, araştırmacılar daha önce hiç olmadığı kadar çok daha hızlı bir zaman diliminde kullanılabilecek çok sayıda aşı tasarlayarak eşi görülmemiş adımlar attılar. Dünyadaki birçok farklı ticari ve ticari olmayan ekip, soruna yaklaşmak için bazı örtüşen ve bazı farklı yöntemler kullandı.
Genel Aşı Geliştirme Süreci
Aşı geliştirme, nihai ürünün hem güvenli hem de etkili olmasını sağlamak için dikkatli bir adım dizisi ile ilerler. İlk olarak hayvanlarda temel araştırma ve klinik öncesi çalışmalar aşaması gelir. Bundan sonra aşılar, güvenliğe odaklanarak küçük Aşama 1 çalışmalarına ve ardından etkinliğe odaklanarak daha büyük Aşama 2 çalışmalarına girer.
Ardından, hem etkinlik hem de güvenlik açısından on binlerce hastayı inceleyen çok daha büyük Faz 3 denemeleri geliyor. Bu noktada işler hala iyi görünüyorsa, gözden geçirilmesi ve potansiyel serbest bırakılması için Gıda ve İlaç Dairesine (FDA) bir aşı gönderilebilir.
COVID-19 durumunda, CDC ilk önce özel bir Acil Kullanım İzni (EUA) statüsü altında uygun aşıları piyasaya sürüyor. Bu, standart bir FDA onayı için gerekli olduğu kadar kapsamlı bir çalışma almamış olsalar bile, bazı halk üyelerine sunulacakları anlamına gelir.
Acil Kullanım İzni kapsamında aşıların piyasaya sürülmesinden sonra bile, FDA ve Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri (CDC) beklenmedik güvenlik endişelerini izlemeye devam edecek.
COVID-19 Aşıları: Hangi aşıların mevcut olduğu, bunları kimlerin alabileceği ve ne kadar güvenli oldukları konusunda güncel kalın.
COVID-19 Aşı Güncellemesi
Pfizer ve BioNTech tarafından geliştirilen bir COVID-19 aşısına, Faz 3 denemelerinden elde edilen verilere dayanarak 11 Aralık 2020'de Acil Kullanım İzni verildi. Bir hafta içinde, Moderna sponsorluğundaki bir aşı, FDA'dan bir EUA aldı. 3. Aşama denemelerinde etkinlik ve güvenlik verileri.
Johnson & Johnson'ın farmasötik şirketi Janssen'den ürettiği COVID-19 aşısı 3. Aşama denemelerinde ve 4 Şubat'ta EUA için başvuruda bulunuyor. FDA'nın 26 Şubat'ta bunu tartışmak için planlanan bir toplantısı var.
AstraZeneca, Faz 3 denemeleri hakkında da ön bilgileri yayınladı, ancak henüz FDA'dan EUA için başvurmadı.
Şubat 2021 itibariyle, dünya çapında 70'den fazla farklı aşı, insanlarda klinik denemelere taşındı. Daha da fazla aşı, hâlâ klinik öncesi geliştirme aşamasındadır (hayvan çalışmaları ve diğer laboratuvar araştırmalarında).
ABD'de, Novavax'tan ek bir COVID-19 aşısı adayı da Faz 3 denemelerinde bulunuyor.Dünya çapında yaklaşık bir düzine başka Faz 3 denemesi devam ediyor. Etkililik ve güvenlik gösterirlerse, geliştirilmekte olan aşıların çoğu nihayetinde serbest bırakılabilir.
COVID-19 aşıları FDA tarafından piyasaya sürülmüş olsa da, herkes hemen bir aşı alamayacak çünkü yeterli olmayacak. Öncelik, sağlık hizmetlerinde çalışanlar, uzun süreli bakım tesislerinde yaşayanlar, ön saflarda çalışanlar ve 65 yaş ve üstü yetişkinler gibi belirli kişilere gidecek.
Daha fazla aşı elde edildikçe ve güvenlik ve etkinlik hakkında daha fazla bilgi bilindikçe, daha fazla insan bu aşıları alabilecek.
Aşılar Genel Olarak Nasıl Çalışır?
Yeni koronavirüs hastalığını hedef almak için tasarlanan tüm aşılar bazı benzerlikler paylaşıyor. Hepsi, insanların COVID-19 semptomlarına neden olan virüse karşı bağışıklık geliştirmelerine yardımcı olmak için yapılmıştır. Bu şekilde, bir kişi gelecekte virüse maruz kalırsa, hastalanma şansı büyük ölçüde azalacaktır.
Bağışıklık Sistemi Aktivasyonu
Etkili aşılar tasarlamak için araştırmacılar vücudun bağışıklık sisteminin doğal güçlerinden yararlanır. Bağışıklık sistemi, vücuttaki bulaşıcı organizmaları (virüsler gibi) tanımlamak ve ortadan kaldırmak için çalışan karmaşık bir hücre ve sistem dizisidir.
Bunu birçok farklı karmaşık yolla yapar, ancak T hücreleri ve B hücreleri olarak adlandırılan özel bağışıklık hücreleri önemli bir rol oynar. T hücreleri, virüs üzerindeki spesifik proteinleri tanımlar, onları bağlar ve nihayetinde virüsü öldürür. B hücreleri, virüsü nötralize eden ve yok edilmesini sağlamaya yardımcı olan antikorlar, küçük proteinler yapımında kritik rol oynarlar.
Vücut yeni bir enfeksiyon türü ile karşılaşırsa, bu hücrelerin hedeflerini belirlemeyi öğrenmeleri biraz zaman alır. Bu, ilk hastalandıktan sonra iyileşmenizin biraz zaman almasının nedenlerinden biridir.
T hücreleri ve B hücrelerinin her ikisi de uzun vadeli koruyucu bağışıklıkta önemli bir rol oynar. Bir enfeksiyondan sonra, belirli uzun ömürlü T hücreleri ve B hücreleri, virüsteki belirli proteinleri hemen tanımaya hazır hale gelir.
Bu sefer, aynı viral proteinleri görürlerse, hemen işe koyulurlar. Siz hastalanma şansınız olmadan virüsü öldürürler ve yeniden enfeksiyonu durdururlar. Ya da bazı durumlarda, biraz hastalanabilirsiniz, ancak ilk kez enfekte olduğunuzda olduğu kadar hasta olmayabilirsiniz.
Aşılarla Uzun Süreli Bağışıklığın Aktivasyonu
COVID-19'u önlemek için tasarlananlar gibi aşılar, vücudunuzun önce aktif bir enfeksiyondan geçmek zorunda kalmadan uzun vadeli koruyucu bağışıklık geliştirmesine yardımcı olur. Aşı, bağışıklık sisteminizi, virüsü tanıyıp hedefleyebilen bu özel T hücrelerini ve B hücrelerini geliştirmesine yardımcı olan bir şeye maruz bırakır - bu durumda, COVID-19'a neden olan virüs.
Bu şekilde, gelecekte virüse maruz kalırsanız, bu hücreler virüsü hemen hedef alacaktır. Bu nedenle, COVID-19'un şiddetli semptomlarına sahip olma olasılığınız çok daha düşük olacak ve hiçbir belirti görmeyebilirsiniz. Bu COVID-19 aşıları, bu koruyucu bağışıklığı devam ettirmek için bağışıklık sistemiyle nasıl etkileşime girdiklerinde farklılık gösterir.
COVID-19 için geliştirilmekte olan aşılar iki kapsayıcı kategoriye ayrılabilir:
- Klasik aşılar: Bunlar arasında canlı (zayıflatılmış) virüs aşıları, inaktive edilmiş virüs aşıları ve protein bazlı alt birim aşıları bulunur.
- Yeni nesil aşı platformları: Bunlar, nükleik asit bazlı aşıları (mRNA'ya dayalı olanlar gibi) ve viral vektör aşılarını içerir.
Şu anda piyasada bulunan insanlar için neredeyse tüm aşıların yapımında klasik aşı yöntemleri kullanılmıştır. ABD'de Aralık 2020 itibarıyla Faz 3 denemelerine başlayan beş COVID-19 aşısından biri hariç tümü bu yeni yöntemlere dayanmaktadır.
Canlı (Zayıflamış) Virüs Aşıları
Bu aşılar klasik tiptir.
Nasıl Yapılır
Canlı bir virüs aşısı, bir bağışıklık tepkisini kışkırtmak için hala aktif ve canlı olan bir virüsü kullanır. Bununla birlikte, virüs çok az belirtiye neden olacak şekilde değiştirilmiş ve ciddi şekilde zayıflatılmıştır. Çoğu insanın aşina olduğu canlı, zayıflatılmış virüs aşısına bir örnek, çocuklukta verilen kızamık, kabakulak ve kızamıkçık aşısıdır (MMR).
Avantajlar ve dezavantajlar
Hala canlı virüse sahip olduklarından, bu tür aşılar daha kapsamlı güvenlik testleri gerektirir ve diğer yöntemlerle yapılanlara kıyasla önemli yan etkilere neden olma olasılıkları daha yüksek olabilir.
Bu tür aşılar, ya belirli ilaçları almaktan ya da belirli tıbbi durumları olduğundan, bağışıklık sistemi zayıflamış kişiler için güvenli olmayabilir.Ayrıca, yaşayabilmeleri için dikkatli bir şekilde saklanmaları gerekir.
Bununla birlikte, canlı virüs aşılarının bir avantajı, uzun süre süren çok güçlü bir bağışıklık tepkisine neden olma eğiliminde olmalarıdır. Canlı bir virüs aşısı kullanarak tek seferlik bir aşı tasarlamak, diğer bazı aşı türlerine göre daha kolaydır.
Bu aşıların ek bir adjuvanın, yani bağışıklık tepkisini iyileştiren (ancak kendi yan etki riskine sahip olabilen) bir maddenin kullanımını gerektirmesi de daha az olasıdır.
İnaktive Virüs Aşıları
Bunlar aynı zamanda klasik aşılardır.
Nasıl Yapılır
İnaktive edilmiş aşılar, oluşturulacak ilk genel aşı türlerinden biridir ve virüsü (veya bir bakteri gibi başka bir patojeni) öldürerek yapılırlar. Sonra ölülerinaktivevirüs vücuda enjekte edilir.
Virüs öldüğü için, bağışıklık sisteminizle ilgili altta yatan bir sorunu olan biri olsanız bile, sizi gerçekten etkileyemez. Ancak bağışıklık sistemi hala aktive olur ve gelecekte maruz kalmanız durumunda sizi korumaya yardımcı olan uzun vadeli immünolojik hafızayı tetikler. ABD'de inaktive edilmiş bir aşı örneği, çocuk felci virüsüne karşı kullanılan aşıdır.
Avantajlar ve dezavantajlar
İnaktive edilmiş virüslerin kullanıldığı aşılar genellikle birden fazla doz gerektirir. Ayrıca, canlı bir aşı kadar güçlü bir tepkiye neden olmayabilirler ve zamanla tekrar tekrar güçlendirici dozlar gerektirebilirler. Ayrıca, canlı virüs aşılarına göre daha güvenli ve daha kararlıdırlar.
Bununla birlikte, hem inaktive edilmiş virüs aşıları hem de zayıflatılmış virüs aşıları ile çalışmak, özel güvenlik protokolleri gerektirir. Ancak her ikisinin de ürün geliştirme ve üretim için köklü yolları var.
Gelişmekte Olan COVID-19 Aşıları
ABD'de klinik denemelerden geçen hiçbir aşı, ne canlı virüs ne de inaktive edilmiş virüs yaklaşımları kullanmamaktadır. Bununla birlikte, yurtdışında (Çin ve Hindistan'da) inaktive edilmiş virüs aşı yaklaşımları geliştiren birkaç Faz 3 denemesi vardır ve en az bir aşı, canlı bir aşı yöntemi kullanılarak geliştirilmektedir.
Protein Bazlı Alt Birim Aşılar
Bu kategoride bazı yeni yenilikler olmasına rağmen, bunlar aynı zamanda klasik bir aşı türüdür.
Nasıl Yapılır
Etkisizleştirilmiş veya zayıflatılmış virüs kullanmak yerine, bu aşılar birBölümbir patojenin bir bağışıklık tepkisine neden olması.
Bilim adamları, bağışıklık sistemini en iyi şekilde çalıştıracak virüsün küçük bir bölümünü dikkatlice seçerler. COVID-19 için bu, bir protein veya bir grup protein anlamına gelir. Birçok farklı alt birim aşı türü vardır, ancak hepsi aynı prensibi kullanır.
Bazen bağışıklık sistemi için iyi bir tetikleyici olduğu düşünülen belirli bir protein, canlı virüsten arındırılır. Diğer zamanlarda, bilim adamları proteini kendileri sentezler (neredeyse bir viral proteine benzeyen bir proteine).
Bu laboratuvarda sentezlenmiş proteine "rekombinant" protein denir. Örneğin, hepatit B aşısı bu tip spesifik protein alt birimi aşısından yapılır.
Virüs benzeri partiküllere (VLP'ler) dayalı olanlar gibi diğer spesifik protein alt birimi aşı türlerini de duyabilirsiniz. Bunlar virüsten çok sayıda yapısal proteini içerir, ancak virüsün genetik materyalinin hiçbirini içermez. Bu tür aşıların bir örneği, insan papilloma virüsünü (HPV) önlemek için kullanılan aşıdır.
COVID-19 için neredeyse tüm aşılar, güçlü bir bağışıklık tepkisini tetiklediği görülen, diken proteini adı verilen belirli bir viral proteini hedefliyor. Bağışıklık sistemi, dikenli protein ile karşılaştığında, sanki öyleymiş gibi tepki veriyor. virüsün kendisini görmek.
Bu aşılar, bir virüsün kopyalanması için gereken tüm viral mekanizmayı değil, yalnızca bir viral protein veya protein grubunu içerdikleri için herhangi bir aktif enfeksiyona neden olamaz.
Grip aşısının farklı versiyonları, mevcut farklı klasik aşı türlerine iyi bir örnek sağlar. Canlı virüsten ve inaktive edilmiş virüsten yapılmış versiyonları mevcuttur. Ayrıca, aşının hem saflaştırılmış proteinden yapılanlar hem de rekombinant proteinden yapılanlar olan protein alt birimi versiyonları da mevcuttur.
Tüm bu grip aşıları, etkinlik, güvenlik, uygulama yolu ve üretim gereksinimleri açısından biraz farklı özelliklere sahiptir.
Avantajlar ve dezavantajlar
Protein alt birim aşılarının avantajlarından biri, tam virüs kullananlardan daha az yan etkiye neden olma eğiliminde olmalarıdır (zayıflatılmış veya inaktive edilmiş virüs aşılarında olduğu gibi).
Örneğin, 1940'larda boğmacaya karşı yapılan ilk aşılarda inaktive edilmiş bakteriler kullanılmıştır. Daha sonra boğmaca aşıları bir alt birim yaklaşımı kullandı ve önemli yan etkilere neden olma olasılığı çok daha düşüktü.
Protein alt birimi aşılarının bir başka avantajı, yeni aşı teknolojilerinden daha uzun süredir var olmalarıdır. Bu, güvenliklerinin genel olarak daha iyi kurulduğu anlamına gelir.
Bununla birlikte, protein alt birim aşıları, kendi potansiyel yan etkilerine sahip olabilen bağışıklık tepkisini güçlendirmek için yardımcı madde kullanımını gerektirir ve bunların bağışıklıkları, tüm virüsü kullanan aşılara kıyasla daha uzun süreli olmayabilir. Ayrıca, yeni teknolojileri kullanan aşılara göre geliştirilmeleri daha uzun sürebilir.
COVID-19 için Geliştirilmekte Olan Aşılar
Novavax COVID-19 aşısı, Aralık 2020'de ABD'de faz 3 klinik denemelerine başlayan bir tür alt birim aşıdır (rekombinant proteinden yapılmış). Diğerleri 2021'de Faz 3 denemelerine girebilir.
Nükleik Asit Bazlı Aşılar
Yeni aşı teknolojileri, nükleik asitler etrafında inşa edilmiştir: DNA ve mRNA. DNA, ebeveynlerinizden miras aldığınız genetik materyaldir ve mRNA, hücreniz tarafından protein yapmak için kullanılan bu genetik materyalin bir tür kopyasıdır.
Nasıl Yapılır
Bu aşılar, nihayetinde bir bağışıklık tepkisini tetiklemek için laboratuvarda sentezlenen küçük bir mRNA veya DNA bölümünü kullanır.Bu genetik materyal, ihtiyaç duyulan spesifik viral proteinin kodunu içerir (bu durumda, COVID-19 spike proteini).
Genetik materyal, vücudun kendi hücrelerine girer (aynı zamanda aşının bir parçası olan spesifik taşıyıcı molekülleri kullanarak). Daha sonra kişinin hücreleri, gerçek proteini üretmek için bu genetik bilgiyi kullanır.
Bu yaklaşım, olduğundan çok daha korkutucu geliyor. Kendi hücreleriniz, normalde virüs tarafından yapılan bir protein türünü üretmek için kullanılacaktır. Ancak bir virüsün çalışması için bundan çok daha fazlasına ihtiyacı vardır. Enfekte olma ve hastalanma ihtimali yok.
Hücrelerinizden bazıları sadece biraz COVID-19 spike proteini üretecektir (vücudunuzun günlük olarak ihtiyaç duyduğu diğer birçok proteine ek olarak). Bu, koruyucu bir bağışıklık tepkisi oluşturmaya başlamak için bağışıklık sisteminizi harekete geçirecektir.
Avantajlar ve dezavantajlar
DNA ve mRNA aşıları, üreticilerin kullanması çok güvenli olan çok kararlı aşılar yapabilir. Aynı zamanda güçlü ve uzun süreli bir bağışıklık tepkisi veren çok güvenli aşılar yapmak için iyi bir potansiyele sahiptirler.
DNA aşıları ile karşılaştırıldığında, mRNA aşıları daha da büyük bir güvenlik profiline sahip olabilir. DNA aşılarında, DNA'nın bir kısmının kendisini kişinin kendi DNA'sına yerleştirebileceği teorik olasılık vardır. Bu genellikle bir sorun olmaz, ancak bazı durumlarda kansere veya diğer sağlık sorunlarına yol açabilecek teorik bir mutasyon riski vardır. Bununla birlikte, mRNA bazlı aşılar bu teorik riski ortaya çıkarmaz.
İmalat açısından, bunlar daha yeni teknolojiler olduğu için dünyanın bazı bölgeleri bu aşıları üretme kapasitesine sahip olmayabilir. Bununla birlikte, mevcut oldukları yerlerde, bu teknolojiler, önceki yöntemlere göre çok daha hızlı aşı üretme kapasitesine sahiptir.
Bilim adamlarının başarılı bir COVID-19 aşısını geçmişte olduğundan çok daha hızlı üretme konusunda umutlu olmaları kısmen bu tekniklerin kullanılabilirliğinden kaynaklanıyor.
COVID-19 için Geliştirilmekte Olan Aşılar
Araştırmacılar uzun yıllardır DNA ve mRNA bazlı aşılarla ilgileniyorlar. Geçtiğimiz birkaç yıl içinde araştırmacılar, HIV, kuduz, Zika ve grip gibi bulaşıcı hastalıklar için birçok farklı mRNA tabanlı aşı üzerinde çalıştılar.
Bununla birlikte, bu diğer aşıların hiçbiri, insanlarda kullanım için FDA'nın resmi onayına yol açan gelişme aşamasına ulaşmamıştır. Aynısı DNA bazlı aşılar için de geçerlidir, ancak bunlardan bazıları veterinerlikte kullanım için onaylanmıştır.
Hem Pfizer hem de Moderna COVID-19 aşıları mRNA bazlı aşılardır. Diğer bazı DNA ve mRNA bazlı aşılar şu anda dünya çapında klinik denemelerden geçmektedir.
Viral Vektör Aşıları
Viral vektör aşıları, mRNA veya DNA'ya dayalı bu aşılara birçok benzerliğe sahiptir. Viral genetik materyali bir kişinin hücrelerine sokmak için farklı bir yöntem kullanırlar.
Viral vektör aşıları,farklıvirüs, bulaşıcı olmaması için genetik olarak değiştirilmiş bir virüs. Virüsler, hücrelere girmede özellikle iyidir.
Bir yardımı ileinaktivevirüs (adenovirüs gibi) COVID-19 spike proteinini kodlayan spesifik genetik materyal hücrelere getirilir. Diğer mRNA ve DNA aşı türlerinde olduğu gibi, hücrenin kendisi de bağışıklık tepkisini tetikleyecek proteini üretir.
Teknik bir bakış açısından, bu aşılar vücutta kendilerinin kopyalarını yapmaya devam edebilen (viral vektörleri kopyalayan) ve yapamayanlara (kopyalanmayan viral vektörler) viral vektörlere ayrılabilir. Ancak her iki durumda da prensip aynıdır.
Tıpkı diğer nükleik asit bazlı aşı türleri gibi, COVID-19'u böyle bir aşıdan elde edemezsiniz. Genetik kod yalnızca tek bir COVID-19 proteini yapmak için bilgi içerir, bir tanesi bağışıklık sisteminizi harekete geçirir, ancak sizi hasta etmez.
Avantajlar ve dezavantajlar
Araştırmacılar, mRNA'ya dayalı olanlar gibi yeni yaklaşımlara kıyasla viral vektör aşılarıyla biraz daha fazla deneyime sahipler. Örneğin, bu yöntem güvenli bir şekilde Ebola için bir aşı için kullanılmıştır ve HIV gibi diğer virüslere yönelik aşılar için çalışma yapılmıştır. Ancak, şu anda ABD'de insanlar için herhangi bir uygulama için lisanslı değildir.
Bu yöntemin bir avantajı, diğer yeni aşı teknolojilerinin aksine, aşılama için tek seferlik bir yöntem üretmenin daha kolay olabilmesidir. Diğer yeni aşı teknikleriyle karşılaştırıldığında, dünya çapındaki birçok farklı tesiste seri üretime adapte olmak da daha kolay olabilir.
COVID-19 için Geliştirilmekte Olan Aşılar
AstraZeneca aşısı, replike olmayan bir viral vektöre dayanmaktadır. Johnson & Johnson'ın ilaç şirketi Janssen, kopyalanmayan bir viral vektöre dayalı bir COVID-19 aşısı geliştirdi ve şirket, FDA'dan Acil Kullanım İzni için başvuruda bulundu. (ABD'de şu anda Aşama 3 denemelerinden geçen tek seferlik bir yöntemdir).
Farklı COVID-19 Aşılarına İhtiyacımız Var mı?
Nihayetinde, çok sayıda güvenli ve etkili aşının mevcut olacağı umulmaktadır. Bunun nedenlerinden biri, tek bir üreticinin tüm dünya nüfusuna hizmet etmek için yeterli aşıyı hızlı bir şekilde serbest bırakmasının imkansız olmasıdır. Birkaç farklı güvenli ve etkili aşı üretilirse yaygın aşılamanın yapılması çok daha kolay olacaktır.
Ayrıca, tüm bu aşılar tamamen aynı özelliklere sahip olmayacak, umarız, farklı ihtiyaçları karşılamaya yardımcı olabilecek çok sayıda başarılı aşı üretilecektir.
Bazıları, derin dondurma gibi belirli saklama koşulları gerektirir. Bazılarının dünyanın her yerinde bulunmayan çok yüksek teknolojili tesislerde üretilmesi gerekiyor, ancak diğerleri daha kolay yeniden üretilebilen eski teknikleri kullanıyor. Ve bazıları diğerlerinden daha pahalı olacak.
Bazı aşıların bazılarına kıyasla daha uzun süreli bağışıklık sağladığı ortaya çıkabilir, ancak bu şu anda net değildir. Bazıları, yaşlılar veya belirli tıbbi sorunları olan kişiler gibi belirli insan toplulukları için daha iyi olabilir. Örneğin, canlı virüs aşıları muhtemelen bağışıklık sistemi ile sorunları olan hiç kimseye tavsiye edilmeyecektir.
Ancak, şu anda bu aşıları etkinlikleri açısından (ve umarız minimum güvenlik sorunları) uygun şekilde karşılaştırmak için yeterli veriye sahip değiliz. Bu zamanla daha net hale gelecektir.
Aşılar hazır hale geldikçe, mümkün olduğu kadar çok insanın aşı olması anahtar olacaktır. Ancak bu tür çabalarla salgını gerçekten sona erdirebiliriz.
-and-migraine.jpg)