İnsan immün yetmezlik virüsü (HIV), genleri deoksiribonükleik asit (DNA) yerine ribonükleik asit (RNA) ile kodlanan bir retrovirüstür.
Bir retrovirüs, hastalığı enfekte etme, çoğaltma ve hastalığa neden olma açısından geleneksel bir virüsten farklıdır.
HIV, sınıfının yalnızca iki insan retrovirüsünden biridir ve diğeri insan T-lenfotropik virüsüdür (HTLV).
Thana Prasongsin / Getty Images
Retrovirüs nedir?
HIV ve HTLV, ailenin Grup IV RNA virüsleri olarak sınıflandırılır.Retroviridae.Genetik materyallerini bir hücreye yerleştirerek çalışırlar, ardından kendini kopyalamak için genetik yapısını ve işlevini değiştirirler.
HIV ayrıca, CD4 adı verilen belirli bir proteine bağlanan bir retrovirüs türü olan lentivirüs olarak sınıflandırılır.
Retroviridaevirüsler yapabilirmemelileri (insanlar dahil) ve kuşları enfekte eder ve immün yetmezlik bozukluklarına ve ayrıca tümörlere neden olduğu bilinmektedir.
Tanımlayıcı özellikleri, RNA'yı DNA'ya kopyalayan ters transkriptaz adı verilen bir enzimdir.
Çoğu durumda, hücreler DNA'yı RNA'ya dönüştürür, böylece çeşitli proteinlere dönüştürülebilir. Ancak retrovirüslerde bu süreç, viral RNA'nın DNA'ya dönüştüğü ters yönde gerçekleşir (dolayısıyla "retro" kısım).
HIV Nasıl Bulaşır?
HIV, HTLV'den, ikincisinin bir deltaretrovirüs olması bakımından farklıdır. Her ikisi de ters transkripsiyon ile karakterize edilirken, lentivirüsler agresif bir şekilde çoğalırken, deltaretrovirüsler bir enfeksiyon kurulduktan sonra minimum aktif replikasyona sahiptir.
HIV'in vücuttaki diğer hücrelere bulaşması için, yedi aşamalı bir yaşam (veya replikasyon) döngüsünden geçerek bir konakçı hücreyi HIV üreten bir fabrikaya dönüştürür. İşte olanlar:
- Bağlanma: Bir CD4 hücresi bulup saldırdıktan sonra, HIV kendisini CD4 hücresinin yüzeyindeki moleküllere bağlar.
- Füzyon: Hücreler birbirine bağlandığında, HIV viral zarf CD4 hücre zarı ile birleşerek HIV'in CD4 hücresine girmesine izin verir.
- Ters transkripsiyon: Bir CD4 hücresinde yaptıktan sonra, HIV salınır ve daha sonra RNA'sını DNA'ya dönüştürmek için bir ters transkriptaz enzimi kullanır.
- Entegrasyon: Ters transkripsiyon, HIV'e CD4 hücresinin çekirdeğine girme şansı verir; burada, içeri girdiğinde, viral DNA'sını konakçı hücrenin DNA'sına eklemek için kullandığı integraz adı verilen başka bir enzimi serbest bırakır.
- Replikasyon: Artık HIV, konakçı CD4 hücresinin DNA'sına entegre edildiğinden, daha fazla HIV için yapı taşları olan uzun protein zincirleri oluşturmak için zaten CD4 hücresinin içindeki makineyi kullanmaya başlar.
- Birleştirme: Şimdi, konakçı CD4 hücresi tarafından üretilen yeni HIV RNA ve HIV proteinleri, hücrenin yüzeyine hareket eder ve olgunlaşmamış (bulaşıcı olmayan) HIV oluşturur.
- Tomurcuklanma: Başka bir CD4 hücresini enfekte edemeyen bu olgunlaşmamış HIV, daha sonra ana bilgisayar CD4 hücresinden çıkmaya zorlar. Orada, olgunlaşmamış virüsteki uzun protein zincirlerini parçalayan proteaz adı verilen başka bir HIV enzimi salgılar. Bunu yaparken, artık diğer CD4 hücrelerini enfekte etmeye hazır olan olgun ve şimdi bulaşıcı olan virüsü oluşturur.
Terapi Hedefleri
Bilim adamları, yukarıda açıklanan replikasyon mekanizmalarını anlayarak, HIV yaşam döngüsünün belirli aşamalarını hedefleyebilir ve engelleyebilir.
Virüs popülasyonu, kopyalanma kabiliyetini bozarak, HIV antiretroviral ilaçların hedefi olan tespit edilemeyen seviyelere bastırılabilir.
Şu anda, HIV'i tedavi etmek için kullanılan, engelledikleri yaşam döngüsünün aşamasına göre gruplandırılmış dokuz farklı antiretroviral ilaç sınıfı vardır:
Giriş / Eklenti Önleyici
Ne yaparlar: HIV'in dış yüzeyindeki bir proteine bağlanarak HIV'in CD4 hücrelerine girmesini engeller.
Bu sınıftaki ilaçlar: Fostemsavir
Eklenti Sonrası Önleyici
Ne yaparlar: HIV'in hücrelere girmek için ihtiyaç duyduğu belirli bağışıklık hücrelerinin yüzeyindeki CD4 reseptörlerini bloke eder.
Bu sınıftaki ilaçlar: Ibalizumab-uiyk
Füzyon İnhibitörü
Ne yaparlar: HIV'in bağışıklık sisteminin CD4 hücrelerine girmesini engelleyin.
Bu sınıftaki ilaçlar: Enfuvirtide
CCR5 Antagonistleri
Ne yaparlar: HIV'in hücrelere girmesi için ihtiyaç duyduğu belirli bağışıklık hücrelerinin yüzeyindeki CCR5 koreseptörlerini bloke eder.
Bu sınıftaki ilaçlar: Maraviroc
Nükleozid Ters Transkriptaz İnhibitörleri (NRTI'ler)
Ne yaparlar: Ters transkriptazı bloke eder, HIV'in kendi kopyalarını yapması gereken bir enzimdir.
Bu sınıftaki ilaçlar: Abacavir, emtrisitabin, lamivudin, tenofovir disoproksil fumarat, zidovudin
Nükleozid Olmayan Ters Transkriptaz İnhibitörleri (NNRTI'ler)
Ne yaparlar: HIV'in kendi kopyalarını yapması gereken bir enzim olan ters transkriptaza bağlanır ve daha sonra onu değiştirir.
Bu sınıftaki ilaçlar: Doravirine, efavirenz, etravirine, nevirapine, rilpivirine
Proteaz İnhibitörleri (PI'ler)
Ne yaparlar: HIV proteazı bloke eder, HIV'in kendi kopyalarını yapması gereken bir enzimdir.
Bu sınıftaki ilaçlar: Atazanavir, darunavir, fosamprenavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir
Integrase Strand Transfer Inhibitor (INSTI'ler)
Ne yaparlar: HIV integrazını bloke eder, HIV'in kendi kopyalarını yapması gereken bir enzimdir.
Bu sınıftaki ilaçlar: Cabotegravir, dolutegravir, raltegravir
Farmakokinetik Arttırıcılar ("güçlendiriciler")
Ne yaparlar: Bir HIV rejimine dahil olan bir HIV ilacının etkinliğini artırmak için HIV tedavisinde kullanılır.
Bu sınıftaki ilaçlar: Cobicistat
Neden Her Şeyi Yapabilecek Bir Antiretroviral İlaç Yok?
HIV'deki yüksek genetik değişkenlik nedeniyle, yaşam döngüsünün farklı aşamalarını bloke etmek ve kalıcı baskılama sağlamak için kombinasyon antiretroviral tedaviye ihtiyaç vardır. Bugüne kadar hiçbir antiretroviral ilaç bunu yapamaz.
Zorluklar ve Hedefler
Lentivirüsler, akut enfeksiyon sırasında 0,65 günlük iki katına çıkma süresiyle agresif bir şekilde çoğalır, ancak bu çoğaltma işlemi hataya meyillidir. Bu, bir kişide tek bir gün içinde birden fazla HIV varyantının gelişebileceği yüksek bir mutasyon oranına dönüşür.
Bu varyantların çoğu cansızdır ve hayatta kalamaz. Diğerleri yaşayabilir ve aşıların tedavisi ve geliştirilmesi için zorluklar ortaya çıkarır.
İlaç direnci
HIV'i etkili bir şekilde tedavi etmenin önemli bir sorunu, bir kişi antiretroviral ilaçlar alırken virüsün mutasyon ve üreme yeteneğidir.
Buna HIV ilaç direnci (HIVDR) denir ve mevcut tedavi seçeneklerinin etkinliğini ve HIV insidansını, ölüm oranını ve morbiditeyi azaltma hedefini tehlikeye atabilir.
Yabani Tip HIV
Tedavi edilmeyen viral havuzun baskın varyantı olan "vahşi tip" HIV olarak bilinen bir şeyin sonucu olarak HIV ilaç direnci gelişebilir, çünkü diğer varyantlar yapamadığında hayatta kalabilir.
Viral popülasyon ancak bir kişi antiretroviral ilaçlar almaya başladığında değişmeye başlayabilir.
Tedavi edilmeyen HIV çok hızlı çoğaldığı ve sıklıkla mutasyonlar içerdiği için, kişi antiretroviral ilaçlar alsa bile konakçı hücreleri enfekte edebilen ve hayatta kalabilen bir mutasyon oluşması mümkündür.
İlaca dirençli mutasyonun baskın varyant haline gelmesi ve çoğalması da mümkündür. Ek olarak, tedaviye uyumsuzluğun bir sonucu olarak direnç gelişebilir, bu da çoklu ilaç direncine ve tedavi başarısızlığına yol açabilir.
Bazen insanlar yeni HIV ile enfekte olduklarında, kendilerini enfekte eden kişiden virüsün dirençli bir türünü miras alırlar - bu, bulaşan direnç denen bir şeydir. Yeni enfekte olmuş birinin, birkaç HIV ilacı sınıfına karşı derin, çoklu ilaç direncine sahip olması bile mümkündür.
Yeni HIV Tedavileri, Mutasyonlara Karşı Daha Fazla Koruma Sağlıyor
Viramune (nevirapin) ve Sustiva (efavirenz) gibi bazı eski HIV ilaçlarının tek bir mutasyonla HIV direnci geliştirebildiği yerlerde, yeni ilaçlar başarısızlık oluşmadan önce çok sayıda mutasyon gerektirir.
Aşı Geliştirme
Yaygın olarak etkili bir HIV aşısı oluşturmanın önündeki en önemli engellerden biri, virüsün kendisinin genetik çeşitliliği ve değişkenliğidir. Araştırmacılar, tek bir HIV türüne odaklanabilmek yerine, bu kadar hızlı çoğaldığı gerçeğini hesaba katmalıdır.
HIV Replikasyon Döngüsü
HIV'in replikasyon döngüsü 24 saatten biraz fazla sürer.
Ve çoğaltma işlemi hızlı olsa da, en doğru olanı değildir - her seferinde çok sayıda mutasyona uğramış kopya üretir ve bunlar daha sonra virüs farklı kişiler arasında iletilirken yeni türler oluşturmak için birleşir.
Örneğin, HIV-1'de (tek bir HIV türü), coğrafi olarak bağlantılı 13 farklı alt tip ve alt tip vardır, alt tipler içinde% 15 ila% 20 varyasyon ve alt tipler arasında% 35'e varan varyasyon.
Bu sadece bir aşı oluşturmada bir zorluk değil, aynı zamanda mutasyona uğramış suşların bazılarının ART'ye dirençli olması, yani bazı kişilerin virüsün daha agresif mutasyonlarına sahip olması anlamına geliyor.
Bir aşı geliştirmedeki bir başka zorluk, HIV enfeksiyonunun en erken aşamasında kurulan ve virüsü bağışıklık tespiti ile ART'nin etkilerinden etkili bir şekilde "gizleyebilen" gizli rezervuarlar adı verilen bir şeydir.
Bu, eğer tedavi durdurulursa, latent olarak enfekte olmuş bir hücrenin yeniden aktive olabileceği ve hücrenin yeniden HIV üretmeye başlamasına neden olabileceği anlamına gelir.
ART, HIV seviyelerini baskılayabilirken, gizli HIV rezervuarlarını ortadan kaldıramaz - yani ART, HIV enfeksiyonunu tedavi edemez.
Gizli HIV Rezervuarlarının Zorlukları
Bilim adamları gizli HIV rezervuarlarını "temizleyene" kadar, herhangi bir aşının veya terapötik yaklaşımın virüsü tamamen ortadan kaldırması olası değildir.
Uzun süreli HIV enfeksiyonu ile gelen bağışıklık yorgunluğunun zorluğu da var. Bu, bağışıklık sisteminin virüsü tanıma ve uygun bir yanıt başlatma yeteneğinin kademeli olarak kaybedilmesidir.
Her türlü HIV aşısı, AIDS tedavisi veya başka bir tedavi, bağışıklık yorgunluğu dikkate alınarak oluşturulmalı ve bir kişinin bağışıklık sisteminin zamanla azalan yeteneklerini ele almanın ve dengelemenin yollarını bulmalıdır.
HIV Aşısı Araştırmalarındaki Gelişmeler
Ancak aşı araştırmalarında "tekmele ve öldür" adı verilen deneysel bir strateji dahil olmak üzere bazı ilerlemeler kaydedildi. Gecikmeyi tersine çeviren bir ajanın bir aşı (veya diğer sterilize edici ajanlar) ile kombinasyonunun, "tekmele ve öldür" (a.k.a. "şokla ve öldür") olarak bilinen iyileştirici, deneysel bir stratejiyle başarılı olabileceği umulmaktadır.
Esasen iki aşamalı bir süreçtir:
- İlk olarak, bağışıklık hücrelerinde gizli HIV gizlenmesini yeniden etkinleştirmek için gecikme tersine çevirici ajanlar adı verilen ilaçlar kullanılır ("tekme" veya "şok" kısmı).
- Daha sonra, bağışıklık hücreleri yeniden etkinleştirildiğinde, vücudun bağışıklık sistemi - veya anti-HIV ilaçları - yeniden aktive olmuş hücreleri hedefleyebilir ve öldürebilir.
Ne yazık ki, gecikmeyi tersine çeviren ajanlar tek başına viral rezervuarların boyutunu küçültme yeteneğine sahip değildir.
Ek olarak, bugüne kadarki en umut verici aşı modellerinden bazıları, HIV varyantlarının çoğunu hedefleyebilen nadir bir antikor türü olan geniş ölçüde nötralize edici antikorları (bNAb'ler) içerir.
BNAb'ler ilk olarak birkaç HIV seçkin kontrolöründe keşfedildi - ART olmaksızın viral replikasyonu bastırma yeteneğine sahip ve hastalığın ilerlemesine dair hiçbir kanıt göstermeyen insanlar. VRC01 gibi bu özelleşmiş antikorlardan bazıları, HIV varyantlarının% 95'inden fazlasını nötralize edebilir.
Şu anda aşı araştırmacıları, bNAb'lerin üretimini teşvik etmeye çalışıyorlar.
Maymunların yer aldığı bir 2019 çalışması umut vadediyor. Tek bir HIV aşısı iğnesi aldıktan sonra, denemedeki 12 maymundan altısı, enfeksiyonu önemli ölçüde geciktiren ve hatta iki durumda önleyen antikorlar geliştirdi.
Bu yaklaşım hala insan denemelerinin ilk aşamalarında olsa da, Mart 2020'de bilim adamlarının ilk kez insan hücrelerini bNAb üretmeye teşvik eden bir aşı tasarlayabildiği açıklandı.
Bu, yıllarca yapılan ve bu noktaya kadar sağlam veya spesifik bir bNAb yanıtının olmaması nedeniyle engellenen, geçmiş çalışmaların ardından kayda değer bir gelişmedir.
Gen Tedavisinde HIV Vektörleri
Etkisiz hale getirilmiş HIV, şu anda diğer hastalıkları tedavi etmek için potansiyel bir salım sistemi olarak araştırılmaktadır - bunlar arasında:
- Lösemi
- Şiddetli kombine immün yetmezlik (SCID)
- Metakromatik lökodistrofi
Bilim adamları, HIV'i enfektif olmayan bir "vektöre" dönüştürerek, virüsü HIV'in tercihli olarak enfekte ettiği hücrelere genetik kodlama sağlamak için kullanabileceklerine inanıyorlar.
Verywell'den Bir Söz
Retrovirüslerin çalışma şeklini daha iyi anlayarak, bilim adamları yeni ilaçlar geliştirebildiler.
Ancak artık daha önce var olmayan tedavi seçenekleri olmasına rağmen, bir kişinin HIV ile uzun ve sağlıklı bir yaşam sürmesi için en iyi şansı, düzenli testlerle mümkün olduğunca erken teşhis edilmesine indirgeniyor.
Erken teşhis, tedaviye daha erken erişim anlamına gelir - HIV ile ilişkili hastalıkların azalması ve yaşam beklentisindeki artıştan bahsetmeye bile gerek yok.
