35 yılı aşkın araştırmalara rağmen, bilim adamları henüz insan immün yetmezlik virüsü (HIV) için bir tedavi bulamadılar: edinilmiş immün yetmezlik sendromuna (AIDS) neden olan virüs.
Antiretroviral terapi (ART), virüsü baskılamaya yardımcı olan büyük bir ilerleme olmuştur, ancak bu bir tedavi değildir. Ve HIV'in iyileştirildiği söylenen iyi duyurulmuş birkaç vaka olsa da - Timothy Brown, diğer adıyla Berlin Hastası da dahil - HIV'i bireysel bazda tutarlı ve güvenli bir şekilde ortadan kaldırabilecek bir yaklaşım henüz yok. çok daha az küresel bir ölçek. Öyle bile olsa ilerleme kaydediliyor.
TEK GÖRÜNTÜ / BİLİM FOTOĞRAF KÜTÜPHANESİ / Getty Images
Zorluklar
HIV / AIDS için bir çare bulmanın, meydan okumalardan sonra bu kadar uzun bir meydan okuma yolu olmasının birkaç nedeni vardır. HIV o kadar karmaşık, çok yönlü, sürekli değişen bir virüstür ki, ayak uydurmayı zorlaştırır.
HIV araştırmalarının karşılaştığı mevcut genel zorluklardan bazıları şunlardır:
- HIV enfeksiyonu ve bulaşma riski en yüksek olan nüfusa ulaşmak
- Araştırmanın, katılımcıların tamamen bilgilendirilmiş onayı ile gerçekleşmesini sağlamak, yani araştırmanın hem risklerini hem de faydalarını tam olarak anladıklarını gösterir.
- Hem insan hem de insan olmayan primatlarla klinik deneyler yoluyla test etmek için güvenli ve etkili HIV aşısı adayları geliştirmek
- İnsanlarda bağışıklık yanıt mekanizmalarının daha iyi anlaşılması
- Araştırmada HIV komorbiditelerini hesaba katmak, böylece herhangi bir potansiyel tedavi mümkün olduğunca çok insana fayda sağlayacaktır.
- Tedavilerini durduran nadir hastalarda gözlemlenen remisyon çalışmasına artan odaklanma
- HIV için "tedavi" ile tam olarak ne kastedildiğini tanımlama
- HIV araştırmalarına katılım üzerindeki etkisini en aza indirmek amacıyla, hala HIV'i çevreleyen damgalamayı azaltmak
- HIV enfeksiyonlarının nasıl etkili bir şekilde tedavi edileceğini ve tedavi başarısızlıklarının nasıl yönetileceğini daha iyi anlamak
İletim Azaltma
Kendi başına bir "tedavi" olmasa da, "önleme olarak tedavi" (TasP) stratejisi - günlük HIV ilacı almayı içerir - halihazırda HIV pozitif olanların bulaşmasını azaltmada oldukça etkili olmuştur.
Dahası, 2020'de, Amerika Birleşik Devletleri'nde HIV'li kişilerin yaşam beklentisinin, virüsle hiç enfekte olmamışlarla aynı olduğu açıklandı - ancak çok daha az sağlıklı yıllar yaşadılar.
İdeal olarak, bir sonraki adım, güvenli ve etkili bir HIV aşısının geliştirilmesi olacaktır, ancak şu anda araştırmada kaydedilen ilerlemenin önünde duran bazı zorluklar vardır.
Genetik Değişkenlik
Yaygın olarak etkili bir HIV aşısı oluşturmanın önündeki en önemli engellerden biri, virüsün kendisinin genetik çeşitliliği ve değişkenliğidir.
Çoğaltma Döngüsünün Zorluğu
Araştırmacılar, tek bir HIV suşuna odaklanabilmek yerine, çok hızlı çoğaldığını ve bunun da mutasyonlara ve yeni suşlara neden olabileceği gerçeğini hesaba katmalıdır. HIV'in replikasyon döngüsü 24 saatten biraz fazla sürer.
Ve çoğaltma işlemi hızlı olsa da, en doğru olanı değildir - her seferinde çok sayıda mutasyona uğramış kopya üretir ve bunlar daha sonra virüs farklı kişiler arasında iletilirken yeni türler oluşturmak için birleşir.
Örneğin, HIV-1'de (tek bir HIV türü), coğrafi olarak bağlantılı 13 farklı alt tip ve alt tip vardır; alt tipler içinde% 15 ila% 20 varyasyon ve alt tipler arasında% 35'e varan varyasyonlar.
Bu sadece bir aşı oluşturmada bir zorluk değil, aynı zamanda mutasyona uğramış suşların bazılarının ART'ye dirençli olması, yani bazı kişilerin virüsün daha agresif mutasyonlarına sahip olması anlamına geliyor.
Gizli Rezervuarlar
Sürekli gelişen ve mutasyona uğrayan HIV suşlarına ek olarak, bir aşı geliştirmedeki bir başka zorluk da gizli rezervuar olarak adlandırılan bir şeydir. Bunlar, HIV enfeksiyonunun en erken aşamasında oluşturulur ve virüsü bağışıklık tespiti ve ART'nin etkilerinden etkili bir şekilde "gizleyebilir".
Bu, eğer tedavi durdurulursa, gizli olarak enfekte olmuş bir hücrenin yeniden aktive edilebileceği ve hücrenin yeniden HIV üretmeye başlamasına neden olabileceği anlamına gelir.
ART, HIV seviyelerini baskılayabilirken, gizli HIV rezervuarlarını ortadan kaldıramaz - yani ART, HIV enfeksiyonunu tedavi edemez.
Bağışıklık Bitkinliği
Uzun süreli HIV enfeksiyonu ile gelen bağışıklık yorgunluğunun zorluğu da var. Bu, bağışıklık sisteminin virüsü tanıma ve uygun bir yanıt başlatma yeteneğinin kademeli olarak kaybedilmesidir.
Her türlü HIV aşısı, AIDS tedavisi veya diğer tedaviler, bağışıklık yorgunluğu dikkate alınarak oluşturulmalı ve bir kişinin bağışıklık sisteminin zamanla azalan yeteneklerini ele almanın ve dengelemenin yollarını bulmalıdır.
Erken İlerleme
HIV'i iyileştirme yolunda kaydedilen ilerleme yavaş olsa da, yol boyunca hala umut ışığı var, bu da bilim adamlarının geniş çapta etkili bir tedaviye yaklaştıklarını gösteriyor.
Berlin Hastası
Belki de şimdiye kadarki en iyi bilinen vaka, HIV'den "işlevsel olarak tedavi edilen" ilk kişi olarak kabul edilen "Berlin Hastası" olarak da bilinen Timothy Brown olmuştur.
Brown, takma adına rağmen Amerika Birleşik Devletleri'nde doğdu, ancak 1995 yılında Almanya'da okurken HIV teşhisi kondu. On yıl sonra, kendisine akut miyeloid lösemi (AML) teşhisi kondu ve kanserden kurtulma şansı elde etmek için bir kök hücre nakline ihtiyaç duydu.
Doktorlar Brown'un 267 donörle eşleştiğini keşfettiğinde (çoğu insan tek bir eşleşme bulamaz), CCR5-delta 32 adlı bir mutasyona sahip olan ve HIV bağışıklığını indükleyebileceği düşünülen birini kullanmaya karar verdiler.
Şubat 2007'deki nakilinden üç ay sonra, Brown'un kanında artık HIV tespit edilmedi. Ve lösemi komplikasyonları yaşamaya devam ederken - ve ek kök hücre nakli gerektirse de - Brown'ın HIV enfeksiyonu geri dönmedi. Bu, 2020'de lösemiden ölümüne kadar böyle kaldı.
Boston'daki Brigham ve Kadın Hastanesi'ndeki doktorlar, delta 32 mutasyonu olan donörleri kullanmadan 2008 ve 2012 yılları arasında benzer bir kök hücre nakli tekniğini iki hastada kullanmaya çalıştılar. Hastalar başlangıçta 10 ve 13 ay boyunca tespit edilemeyen HIV seviyelerine maruz kaldıysa da, daha sonra her ikisi de viral geri tepme geçirdi.
Londra Hastası
İkinci bir kişi olan Adam Castillejo, bu sefer "Londra Hastası" olarak anılan ve işlevsel olarak HIV'den kurtulmuş gibi görünen bir araştırma yayınlandı.
Brown'ın durumu, kanser olması, bağışıklık sistemini yok etmek için kemoterapi alması ve ardından HIV bağışıklığına yol açan genetik mutasyona sahip donör hücrelerini kullanarak kök hücre nakli yaptırması bakımından Brown'a benziyordu.
Şimdiye kadar, Castillejo'nun 30 aydır HIV-1 remisyonunda olduğuna dair hiçbir tespit edilebilir çoğaltma yetkin virüs olmadan klinik kanıtlar var, ancak devam edip etmeyeceği belli değil.
Ve HIV bağışıklığı üretmek için bir kök hücre nakli kullanmak Brown ve Castillejo için başarılı olabilirken, bu, yakın zamanda herhangi bir zamanda normal klinik uygulamada mevcut haliyle kullanılacak bir şey değildir.
Bu çok adımlı süreç sadece pahalı olmakla kalmaz, aynı zamanda hasta için çok fazla potansiyel risk ve zarar içerir.
Brown ve Castillejo'nun her ikisinde de kanser olduğundan ve yine de bir kök hücre nakline ihtiyaç duyduğundan, delta 32 mutasyonlu bir donör bulmak mantıklıydı. Bununla birlikte, kanseri olmayan birinin bu özel tedavi sürecinden geçmesi uygun bir seçenek değildir.
Tedavinin pratik sınırlamalarına rağmen, bu vakalar bilim insanlarına HIV iyileştirme araştırmalarını önemli şekillerde ilerletmiş içgörüler sundu.
Kök Hücre Bazlı Gen Tedavisi
Başlangıç potansiyeli gösteren bir tedavi türü, kök hücre temelli gen terapisidir - büyük ölçüde Brown vakası tarafından bilgilendirilen bir yaklaşım.
Amacı, genetik olarak tasarlanmış hematopoietik kök hücreleri anti-HIV genleriyle naklederek HIV'in bağışıklık sistemine sahip bir kişiyi yeniden oluşturmaktır, bu hücreler sadece kendi kendini yenilemekle kalmaz, aynı zamanda çoğalabilir ve olgun bağışıklık hücrelerine dönüşebilirler.
Erken kök hücre temelli gen tedavisi araştırmalarında bazı başarılar elde edildi.
HIV ile enfekte olmuş domuz kuyruğu makak maymunlarını içeren bir 2018 araştırması, genle düzenlenmiş kök hücrelerin naklinin, virüsün ek kopyalarını üretmek için yeniden aktif hale gelebilecek uykuda olan "viral rezervuarlarının" boyutunu önemli ölçüde azaltabildiğini buldu.
O zamandan beri primatlarda ek ilerleme kaydedildi. Bir 2021 çalışmasına göre, araştırmacılar HIV'i iyileştirmek için gereken ideal kök hücre dozunu tahmin edecek bir formül belirlediler.
Hala Yapılması Gereken Çalışmalar
Yaklaşım primatlarda umut vadetmesine rağmen, hiçbir şekilde küresel ölçekte kopyalanamaz.
Şimdi amaç, Brown ve Castillejo'nun kök hücre nakillerinin etkilerini diğer insanlarda kopyalamak, ancak ilk önce kemoterapiye gerek duyma toksisitesi olmadan.
Antikorları Geniş Açıdan Nötrleştiren
Bugüne kadarki en umut verici aşı modellerinden bazıları, HIV varyantlarının çoğunu hedefleyebilen nadir bir antikor türü olan geniş ölçüde nötralize edici antikorları (bNAb'ler) içerir.
BNAb'ler ilk olarak birkaç HIV seçkin kontrolöründe keşfedildi - ART olmaksızın viral replikasyonu bastırma yeteneğine sahip ve hastalığın ilerlemesine dair hiçbir kanıt göstermeyen insanlar. VRC01 gibi bu özelleşmiş antikorlardan bazıları, HIV varyantlarının% 95'inden fazlasını nötralize edebilir.
Şu anda aşı araştırmacıları, bNAb'lerin üretimini teşvik etmeye çalışıyorlar.
Maymunların yer aldığı bir 2019 çalışması umut vadediyor. Tek bir HIV aşısı iğnesi aldıktan sonra, denemedeki 12 maymundan altısı, enfeksiyonu önemli ölçüde geciktiren ve hatta iki durumda önleyen antikorlar geliştirdi.
Söz Gösteren bNAbs
Bu yaklaşım hala insan denemelerinin ilk aşamalarında olsa da, Mart 2020'de bilim adamlarının ilk kez insan hücrelerini bNAb üretmeye teşvik eden bir aşı tasarlayabildiği açıklandı.
Bu, yıllarca yapılan ve bu noktaya kadar sağlam veya spesifik bir bNAb yanıtının olmaması nedeniyle engellenen, geçmiş çalışmaları takip eden dikkate değer bir gelişmedir.
Gecikme Tersine Çevirme
Bilim adamları gizli HIV rezervuarlarını "temizleyene" kadar, herhangi bir aşının veya terapötik yaklaşımın virüsü tamamen ortadan kaldırması olası değildir.
Kanser tedavisinde kullanılan HDAC inhibitörleri de dahil olmak üzere bazı ajanlar umut vadetmiştir, ancak henüz toksisite riski olmaksızın yüksek seviyelerde klirens sağlayamamıştır. Bunun da ötesinde, bilim adamları bu rezervuarların gerçekte ne kadar geniş olduğundan emin değiller.
Yine de, gecikmeyi tersine çeviren bir ajanın bir aşı (veya diğer sterilize edici ajanlar) ile kombinasyonunun, "tekmele ve öldür" (diğer adıyla "şok et ve öldür") olarak bilinen iyileştirici, deneysel bir stratejiyle başarılı olabileceği umulmaktadır. şu anda araştırılıyor.
Kick-and-Kill Stratejisi
İki aşamalı bir süreçtir:
- İlk olarak, bağışıklık hücrelerinde gizli HIV gizlenmesini yeniden etkinleştirmek için gecikme tersine çevirici ajanlar adı verilen ilaçlar kullanılır ("tekme" veya "şok" kısmı).
- Daha sonra, bağışıklık hücreleri yeniden etkinleştirildiğinde, vücudun bağışıklık sistemi - veya anti-HIV ilaçları - yeniden aktive olmuş hücreleri hedefleyebilir ve öldürebilir.
Ne yazık ki, gecikmeyi tersine çeviren ajanlar tek başına viral rezervuarların boyutunu küçültme yeteneğine sahip değildir.
Başka bir gecikme tersine çevirme stratejisi, potansiyel olarak bağışıklık yorgunluğunu tersine çevirirken viral rezervuarları temizlemede umut vaat eden Keytruda (pembrolizumab) gibi PD-1 inhibitörlerini içerebilir.
PD-1, bir bağışıklık kontrol noktası görevi görür ve tercihen kalıcı olarak enfekte olmuş hücrelerin yüzeyinde ifade edilir. Ancak bu noktada, PD-1'in HIV gecikmesinde ve rezervuar kalıcılığında işlevsel bir rol oynayıp oynamadığı hala belirsiz.
Verywell'den Bir Söz
HIV tedavisi için ilerleme kaydedilirken, bir atılımın ne zaman gerçekleşebileceğini söylemek için henüz çok erken.
Neyse ki, bilim adamları özellikle maruziyet öncesi profilaksi (veya PrEP) yoluyla HIV'in önlenmesinde büyük adımlar attılar. PrEP'in arkasındaki fikir, HIV kapma riski yüksek olan ancak enfekte olmayan kişilere günde bir kez hap alarak bunun olmasını önleme fırsatı vermektir. Doğru ve tutarlı bir şekilde kullanıldığında, PrEP, HIV'i cinsiyetten yaklaşık% 99 ve uyuşturucu enjekte etmekten alma riskini% 74 oranında azaltır.
Ancak bir tedavi bulunana kadar, HIV'li insanlar için en iyi sonuç antiretroviral tedavidir; bu, HIV ile ilişkili hastalık riskini azaltabilir ve ABD'dekiler için yaşam beklentisini, olmayanlara benzer uzunlukta tutabilir. HIV var.
.jpg)
.jpg)
